邵荣光

    抗体药物是发展最快的生物药物之一，为创新药物市场带来了巨大的利益，其中抗肿瘤抗体药物占主导地位[1]。自1979年第一个治疗癌症的抗体药物利妥昔单抗被美国FDA 批准上市以来，已有 17 个抗体药物被批准用于癌症治疗，但是其中的吉妥单抗撤出了市场[2-3]。2013年的统计显示，目前处于临床研究的抗体药物大约有 350 个，其中大部分都处在早期评估阶段[4]。处在 III 期临床研究的治疗性抗体包括 28 个单抗药物和 1 个单抗混合物，主要用于癌症、炎症或免疫疾病、高胆固醇、骨质疏松症、阿尔茨海默病和传染病，其中肿瘤治疗抗体 10 个，非肿瘤治疗抗体19 个。还有许多抗体药物处在临床前研究，其研究趋势主要集中在以下几个方面，包括：抗体新靶点的发现与确认，降低抗体免疫原性的新策略，抗体与药物的偶联物，双特异性抗体以及其他新型抗体药物的研究[5-9]。

    1 发掘新的抗体靶分子

    目前抗体药物的靶分子主要分为三大类：①临床验证的靶分子，该类靶分子的功效已经得到证实，例如：CD20、HER2、EGFR、VEGFA、EpCAM 和 CTLA-4 等；②实验验证的靶分子，该类靶分子的功效在细胞和动物上得到证实，例如：IGF-1R、IGF-1/2、HGF、c-Met、HER3、VEGF/VEGF-R、TRAIL-R、IL6/IL6R、IL4/IL13、CD19、CD22、CD30、CD33、CD44、CD80、CXCR4 和 ICAM-1等；③新功能的靶分子，为新发现的具有一定功效的靶分子，例如：RAAG12、CD9、JAM-A、CD151、TSN-1 等。

    迄今，已经批准上市的抗肿瘤抗体药物作用靶分子为数不多，目前只有 9 个。已报道的肿瘤相关的生物标志分子有许多，因此还有许多用于抗体治疗的靶分子可以挖掘。即便是同一个已经开发的靶分子，也有不同的分子表位，可以研制出针对不同表位的抗体药物，如抗 CD20 的抗体药物有 5 个已上市，现在还有 5 个处在临床研究中。

    另外，许多肿瘤细胞跨膜受体和细胞外基质相关基因通过差异拼接，可以产生新的剪辑序列，形成新的差异受体和基质，作为新的抗体靶分子。已报道的差异剪接基因变种产物有：FGFR(成纤维生长因子受体)变异体、EGFR(表皮生长因子受体)变异体、EpCAM(上皮细胞黏附分子)变异体、L1CAM(L1 细胞黏附分子)变异体、Claudin18 和CD44 变异体以及多功能蛋白聚糖 VN、纤连蛋白 FN、肌腱蛋白 TN、骨桥蛋白 O、纤维连结蛋白 F 和生腱蛋白 T的剪接变异体等 ......