侴金江，顾觉奋

    万古霉素耐药基因研究进展及纳米技术在提高万古霉素抗菌活性中的应用

    侴金江，顾觉奋

    210009 南京，中国药科大学生命科学与技术学院

    万古霉素(vancomycin)是用于治疗由革兰阳性菌引起的严重感染疾病的抗生素。万古霉素能够与肽聚糖合成前体 lipoII中的 D-Ala-D-Ala 末端结合，从而抑制转肽反应来阻断高分子肽聚糖的合成，造成细菌因细胞壁缺陷破裂而死亡[1]。自 1986 年首次分离得到具有万古霉素抗性的肠球菌菌株后，万古霉素抗性在肠球菌属中广泛传播。目前关于万古霉素耐药基因的研究已经取得了一定的成果。1990 年，发现A 基因能诱导生成相应的抗性蛋白A，其具有 D-Ala-D-Lac 连接酶活性。而后又陆续发现了H 和X 等基因，且细胞壁合成途径的改变需要有H、A、X 等基因的参与[2]。截止目前，有多种万古霉素耐药基因已被发现并鉴定了部分耐药基因在基因簇中的位置和编码产物，汇总于表 1。针对万古霉素的耐药越来越普遍的现象，如何增强万古霉素的抗菌活性就显得尤为重要。目前以纳米颗粒装载万古霉素的给药方式显示出了巨大的优势[3]。本文将就最近几年有关万古霉素耐药基因的研究以及提高其抗菌活性的研究进行综述。

    1 形成万古霉素耐药性的机制

    目前有两种主流假说解释万古霉素耐药性的形成机制。第一种也是最常见的一种机制是肽聚糖合成前体末端上的 D-Ala-D-Ala 转变为 D-Ala-D-Lac 或者 D-Ala-D-Ser，并伴随相关多肽酶介导的 D-Ala-D-Ala 清除。研究指出，D-Ala-D-Lac 和 D-Ala-D-Ser 结合万古霉素的亲和力比 D-Ala-D-Ala 分别低1000 倍和 6 倍[1, 4]，导致万古霉素不能与相应部位结合进而裂解细胞。编码万古霉素抗性的相关酶基因位于具有多顺反子性的操纵子上，具体有编码 D-Ala-D-Lac 和 D-Ala-D-Ser 连接酶的A、B、C、D、E、G 和L 基因；编码丙酮酸脱氢酶的H 等基因；编码苏氨酸解旋酶的T 和TG等基因；编码D,D-二肽酶的X 和XB等基因；编码 D,D-羧肽酶的Y、YB和YD基因。这一机制被视为产糖肽类抗生素放线菌的自我保护方式[1]。

    第二种较为重要的机制认为耐药性是由内源的二组分调节系统(two-component signal transduction systems，TCS)突变而引起的，而A、B、D 基因簇均含有 TCS。研究指出能够通过此机制获得耐药性 ......