高旭，刘佐军，李晓滨

    结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

    高旭，刘佐军，李晓滨

    100149 北京，首都医科大学潞河教学医院普外科

    结直肠癌发病率和病死率在国内外有逐年上升趋势。世界范围内，每年约有 120 万新发和 60 万死亡病例[1]。在我国，结直肠癌的发病率现在年平均增长 4%，估计每年有 40 万新发病例。2004 – 2005 年全国第三次死因回顾抽样调查显示，结直肠癌占恶性肿瘤死亡原因第五位，死亡率达到 7.42/10 万[2]。手术后的复发和转移是导致治疗失败的主要原因，传统的放、化疗效率低，毒副作用大，远远不能满足临床需求。近半个世纪，结直肠癌的治疗方式已经从单纯的手术切除转向由手术治疗为主，放、化疗和生物治疗等为辅助治疗手段的多学科联合治疗[3]。

    在生物治疗领域，分子靶向治疗药物是近年来肿瘤治疗发展最热点的研究领域。分子靶向治疗药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性同时，减少对正常细胞的毒副作用，其有的放矢的治疗方法引发抗癌治疗理念的变革，为肿瘤治疗指明了新的方向。目前，应用于结直肠癌的分子靶向治疗药物类型主要包括：血管生成抑制剂、表皮生长因子抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂、选择性环氧化酶-2 抑制剂等。

    1 针对血管内皮生长因子的靶向治疗

    血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前所知在正常或病理组织中促血管生成作用最强的细胞因子。VEGF 产生多种生物学效应，如促进血管内皮细胞的分裂、转移、增加血管通透性和新生血管的稳定性等，这些均为肿瘤的生长、转移提供条件。由于 VEGF 酪氨酸激酶信号传导途径与血管形成密切相关，因此提出以 VEGF 受体酪氨酸激酶作为靶点，阻断 VEGF 酪氨酸激酶信号传导途径，抑制肿瘤内部血管形成，断绝肿瘤细胞营养来源，最终导致肿瘤组织萎缩消失的治疗方法。目前的药物主要分为人源化的抗 VEGF 的单抗，如贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)；抗 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂，如瓦他拉尼(vatalanib)。

    1.1 抗 VEGF 单克隆抗体

    贝伐单抗是 FDA 于 2004 年 2 月批准的抗 VEGF 人源化单抗。其可以与 VEGF 特异性结合，从而阻断介导的下游信号通路，发挥抗肿瘤疗效。与 5-Fu 为基础的化疗方案联用作为治疗转移性结直肠癌的一线药物。其结构为 93% 人 IgG 骨架及 7% 鼠源结合区域 ......