朱俊泰，刘宗英，李卓荣

    抗耐药菌药物研究进展

    朱俊泰，刘宗英，李卓荣

    抗生素的发现被认为是现代医学最重要的突破之一。但是随着抗生素的广泛使用，一些菌株如革兰阳性菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、革兰阴性菌中的耐万古霉素肠球菌(VRE)、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药性(MDR)，甚至极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)，给临床治疗造成严重困难[1-3]。我们对细菌感染的治疗选择范围也越来越小，临床医生甚至需要使用那些毒性比较大、临床数据不完善的老药，比如多黏菌素[4]。世界卫生组织 2014年4月发布报告称，抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地，全世界正进入一个后抗生素时代，如不采取措施，目前可治愈的感染性疾病和小的创伤将来可能会导致死亡[5]。因此，研究并发现新的抗耐药菌药物已经势在必行。

    细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有 6种：①作用靶点变异，不应答药物；②外膜通透性改变，阻断药物进入；③细菌产生某种或某些酶，破坏某种或某类结构的抗菌药物，使抗生素失活；④增加生化中间体的生成，与抗生素竞争结合作用靶点；⑤激活外排体系，加速泵出进入菌体内的药物；⑥使激活抗生素活性的酶缺失，使抗生素失活[6]。为控制耐药菌感染，研制抗耐药菌药物采用的策略主要有 4种：①筛选具有新作用机制或新作用靶点、新型化学结构的抗菌药；②在作用机制、耐药机制与构效关系等研究的指导下，修饰现有抗生素与抗菌药的化学结构；③寻找增强与保护抗菌药物性能和探索提高机体防御功能与减少微生物病原性的物质；④探索控制与清除耐药性基因的物质[7]。现将近年来研发的一系列新型药物以及有关抗耐药菌药物研究进展概述如下。

    图1 β-内酰胺类抗生素

    1 β-内酰胺类抗生素

    头孢洛林(teflaro)(图 1)是第五代头孢菌素类抗生素，于 2012年 10月上市，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)、急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，对 MRSA具有明显的活性。III期临床实验证明，头孢洛林对 CABP的活性相当于对照药头孢曲松钠，对复杂皮肤感染的治疗作用跟万古霉素与氨曲南联合用药的治疗作用相当[8]。

    头孢吡普(ceftobiprole ......