薛司徒，秦伟，刘宗英，金洁，陈博，李卓荣

    基于斑马鱼骨质疏松模型评价一组2-乙酰苯并五元杂环类化合物的抗骨质疏松活性

    薛司徒，秦伟，刘宗英，金洁，陈博，李卓荣

    目的 采用地塞米松建立斑马鱼骨质疏松模型，筛选先导物G39 及其结构类似物的抗骨质疏松活性。

    方法 斑马鱼 AB 系胚胎受精后 6 ～ 72 h 浸于地塞米松溶液建模，受精后 3 d分组给药直至受精后 6 d，收集固定斑马鱼幼体；采用茜素红染色法显示成骨发育状况，显微拍照后以 G39 为对照，进行斑马鱼头面骨成骨面积和骨矿化密度的半定量分析，比较六种 2-乙酰苯并五元杂环类化合物潜在的抗骨质疏松活性。

    结果 G39 5 μg/ml 组对地塞米松导致的斑马鱼骨质疏松具有显著的改善作用，且实验结果与地塞米松大鼠模型具有一致性。以此筛选 G39 衍生物体内活性，发现苯并呋喃衍生物 410 活性优于 G39。

    结论 地塞米松斑马鱼骨质疏松模型评价周期缩短、成本低，使抗骨质疏松药物体内活性批量筛选成为可能，为更快更准地发现抗骨质疏松候选药物打下坚实基础。通过本研究筛选得到了全新结构类型的抗骨质疏松化合物 410，其活性较 G39 更强，值得进一步研究。

    抗骨质疏松； 斑马鱼； 2-乙酰苯并五元杂环类化合物； 活性筛选

    随着老龄化社会的到来，骨质疏松(osteoporosis，OP)的发生率逐年上升，据统计已约占人口总数的十分之一[1]，美国和欧洲每年因OP 引起骨折产生的医疗费用高达 230 亿美元以上。60 岁以上老年人，骨质疏松发病率男性为35.8%，女性为 73%，接近 40% 的妇女一生中都会发生骨质疏松导致的骨折[2]。在快速进入老龄化社会的中国，老年人的骨健康问题更为突出。健康成人骨骼成熟期骨量不增加也不减少，但仍然存在大量骨重建[3-4]。抗骨质疏松药物以其作用机制为依据，分为破骨抑制剂类药物与成骨促进剂类药物。现今临床常用抗骨质疏松药物为雷洛昔芬与双膦酸盐，两者均为破骨抑制剂类药物，只能通过减低骨重建速度暂时缓解骨质疏松症状，不能纠正每一次重建时发生的不平衡[5-7]。重组人甲状旁腺素和重组人骨形态发生蛋白 rhBMP-2、rhBMP-7 为成骨促进剂类药物，均存在价格昂贵、用量大且半衰期短等基因治疗的共性问题，两者作为抗骨质疏松药物，受众群体窄。

    随着对骨代谢平衡调节机制及骨质疏松发生机制研究的不断深入，通过促进骨形成抗骨质疏松的新型小分子药物研究成为热点。近年来，活性天然产物通过上调 BMP-2(bone morphogenetic proteins 2)改善大鼠骨质疏松的研究陆续被发表[8-10] ......