石星，葛庆华，岑山

    综述

    抗丙型肝炎药物研究进展

    ——药物、靶点和耐药性

    石星，葛庆华，岑山

    丙型肝炎为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的全球性传染病。目前全球感染率约为 3%，感染者约2 亿人[1]。我国在 2010 年公布了一般人群的血清抗 HCV阳性率为 0.43%。丙型肝炎以输血为主要传播途径。15% ～40% 的感染者 6 个月内感染症状可自行消失[2-3]，剩余60% ～ 85% 发展为慢性丙型肝炎[4]，其中约 20% 的慢性丙型肝炎患者在慢性感染 HCV 后 20 年左右的时间内发展为肝硬化甚至肝脏衰竭或 HCV 相关的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[5]。目前丙型肝炎的预防尚无疫苗可用。早期最有效的丙型肝炎标准治疗方案是聚乙二醇(PEG)化干扰素 α(PEG-IFN-α)与利巴韦林(ribavirin，RBV)联合应用 24 ～ 48 周，但只有 40% ～ 50% 的基因型为 1 型患者和约 80% 的基因型为 2 或 3 型患者得到有效治愈[6-8]。2011 年，新的标准三联疗法获美国 FDA 认证，该疗法在传统抗丙型肝炎标准方案(PEG-IFN-α 和利巴韦林联合用药)基础上加入了两种新批准的蛋白酶抑制剂中的一种，使得对 HCV 基因 1 型感染治愈率提高到约70%[9-10]，但是其副反应、抗药性以及药物间相互作用等问题依然严重[11]。

    1 抗丙型肝炎病毒药物和靶点

    丙型肝炎病毒为有包膜单股正链 RNA 病毒，属黄病毒科丙型肝炎病毒属(Flaviviridae hepacivirus)。根据其基因序列的差异程度分为 7 个基因型以及多个亚型。HCV 基因组全长约为 9.6 kb，仅含有一个大的开放读码框，编码大约 3000 个氨基酸残基的多蛋白前体。该蛋白前体由宿主或病毒的水解酶加工成 10 个成熟的结构和非结构蛋白，从N 端到 C 端依次为 Core、E1、E2、P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。HCV 生活周期大致包括病毒吸附、进入细胞、脱衣壳、病毒多蛋白翻译、剪切、复制复合物组装、病毒基因组复制、病毒颗粒组装、成熟和释放等几个环节。理论上，HCV 生活周期的每一步都可以成为药物靶点[12]。目前，抗 HCV 药物的靶点多选择病毒的非结构蛋白，如 NS2、NS3、NS4A、NS5A 和 NS5B。NS2/3 蛋白水解酶负责 NS2 和 NS3 的分子内切割 ......