宗可昕，张晶，陈云雨，范卓文，司书毅

    PLK1 PBD靶向抗肿瘤抑制剂的筛选及活性研究

    宗可昕*，张晶*，陈云雨，范卓文，司书毅

    【摘要】

    目的筛选靶向 PLK1 PBD 的抗肿瘤小分子抑制剂，对其抗肿瘤效果进行体外评价，为抗肿瘤药物提供先导化合物。方法利用荧光偏振模型初筛 PLK1 PBD 抑制剂；通过MTT 法寻找初筛阳性化合物的敏感细胞系；利用流式细胞仪检测化合物对细胞周期和凋亡的影响；通过分子对接技术探讨化合物与 PLK1 PBD 结合方式；利用划痕实验测定化合物对肿瘤细胞迁移的影响。

    结果从 20 000 个化合物中筛选得到活性化合物 1097C11，MTT 结果显示其能抑制多种肿瘤细胞系的增殖；流式细胞仪检测其能够促进肿瘤细胞凋亡，在 25 μmol/L 时，晚期凋亡达到 77.02%；能导致细胞G1/M 期阻滞，分子对接结果显示 1097C11 与 PLK1 PBD 结构域具有良好的亲和性，细胞迁移结果显示 1097C11 能够抑制 HCT-116 细胞的迁移，在 20 μmol/L时，迁移率低至 33.4%。

    结论化合物 1097C11 具有较好的抗肿瘤活性，并有望成为靶向 PLK1 PBD 的抗肿瘤先导化合物。

    【关键词】荧光偏振；抗肿瘤药；保罗样激酶 1 抑制剂

    www.cmbp.net.cn中国医药生物技术, 2016, 11(1):13-20

    作者单位：150040 哈尔滨，黑龙江中医药大学药学院药分教研室(宗可昕、范卓文)；100050 北京，中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室(宗可昕、张晶、陈云雨、司书毅)；130022长春，中国科学院长春应用化学研究所(陈云雨)

    *同为第一作者

    近 20 年，恶性肿瘤在我国人口死因中所占的比例与日俱增，现今虽然有很多抗肿瘤药物，尚存在选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，靶向抗肿瘤小分子抑制剂可以达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统药物的缺点，使抗肿瘤药物研究进入了一个崭新的阶段。

    细胞的周期是由不同激酶调控的，其中保罗样激酶(polo-like kinases，PLKs)是广泛存在于真核生物中的由丝/苏氨酸激酶结构域的 N 端和具有调节 PLKs 激酶活性及亚细胞动态定位的特征性的 C 端结构域组成的一类高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶[1-3]，越来越引起人们的重视。PLK 家族成员包括 PLK1、PLK2、PLK3、PLK4 和 PLK5 ......