刘宗英，朱俊泰，金洁，李卓荣

    ·论著·

    创新霉素前药衍生物的合成及抗菌活性研究

    刘宗英，朱俊泰，金洁，李卓荣

    目的合成创新霉素前药衍生物，测定其体外抗菌活性。

    方法以创新霉素为起始原料，经酯化或酰胺化反应得到目标化合物 1a ～ f 和 2a ～ f。

    结果共合成 12 个创新霉素前药衍生物，其结构均经核磁共振氢谱和质谱确证；化合物 1a ～ e 体现了较强的体外抗甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感表葡菌(MSSE)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和肺炎链球菌(ATCC49619)活性，其中化合物 1a、1e 体外抗 MSSA、MRSA、MSSE、MRSE、ATCC49619 活性是创新霉素的 4 ～ 128 倍，相当或略优于阳性对照药替甲环素。

    结论在创新霉素的 C-2 羧酸上形成取代苯甲酰氧甲酯或环己基甲酰氧甲酯前药有利于提高体外抗革兰阳性菌活性，化合物 1a、1e 的体内抗菌活性值得进一步研究。

    化学技术，合成； 药物前体；抗菌活性；创新霉素

    www.cmbp.net.cn中国医药生物技术， 2016， 11(4)：314-318

    随着抗生素的广泛使用，一些菌株如革兰阳性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和耐万古霉素肠球菌(VRE)，革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药性。由于当前细菌耐药形势严峻，尤其超级耐药性细菌的出现，使研发新的抗耐药菌新药迫在眉睫[1-4]。

    创新霉素[5]是由山东济南土壤中分离出的一株游动放线菌(Actinoplanes tsinanensis)发酵产生，是我国发现的第一个全新结构骨架抗生素。创新霉素具有中等抗菌谱，对部分革兰阳性与阴性菌有抑制作用且毒性很低。小鼠体内活性研究结果表明，创新霉素对金葡菌、痢疾杆菌和大肠杆菌感染的小鼠均具有较强的治疗作用。创新霉素在临床上对大肠杆菌引起的败血症、泌尿系统感染、肠道感染等有较好疗效。由于创新霉素具有中等抗菌谱，影响其在临床上的广泛使用。本文以创新霉素为先导化合物，设计合成了一系列创新霉素前药衍生物并测定其体外抗菌活性，以期发现抗菌活性增强，药代动力学特性更优的新型抗菌药物。

    1 材料与方法

    1.1材料

    1.1.1主要仪器A400 多点接种仪为英国Denley 公司产品；MP 90 熔点仪为瑞士 Mettler Toledo 公司产品，温度计未经校正；Bruker 400 ultrashieldTM核磁仪为德国 Bruker 公司产品；70-SE 质谱仪为英国 VG 公司产品 ......