张芮，夏桂民，吕凯，柳珊，张俊，刘明亮

    凡德他尼衍生物的设计、合成与体外抗肿瘤活性

    张芮，夏桂民，吕凯，柳珊，张俊，刘明亮

    目的 设计合成凡德他尼衍生物，并评价其体外抗肿瘤活性。

    方法 4-(2-氟-4-溴)苯胺基喹唑啉母核化合物(由 7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-醇合成)与含有肟基的哌啶类化合物(由N-Boc-3/4-哌啶酮合成)通过缩合反应制备目标物，其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS 和 HRMS 确证。SRB 法测定所有目标物(30 μmol/L)对肺癌细胞 A549 的抑制率，进一步测定抑制率大于 65% 的目标物对 4 种肿瘤细胞A549、HT29、K562、KB 的 IC50值。

    结果 合成了 20 个全新结构的凡德他尼衍生物。7 个目标物对 A549 的抑制率大于 65%，其中化合物 15b1 和 16b2对 A549 的 IC50分别为 1.94 和 0.26 μmol/L，化合物15b2 对口腔表皮癌细胞 KB 的 IC50为 4.83 μmol/L，优于或相当于凡德他尼。

    结论 丰富了凡德他尼 7-位取代基的结构类型，目标物16b2 对 A549 的活性是凡德他尼的 6 倍以上，值得进一步研究。

    化学技术，合成； 抗代谢药，抗肿瘤； 凡德他尼衍生物

    www.cmbp.net.cn 中国医药生物技术, 2016, 11(5):432-436

    癌症是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大原因[1]。作为一类重要的靶向抗肿瘤药物，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)目前已广泛应用于临床。其中 4-氨基喹唑啉类化合物令人关注，已有多个药物被美国 FDA 批准上市，更多的候选物则处于临床或临床前研究[2-7]。

    4-氨基喹唑啉骨架的结构改造主要集中在4 位和 7 位，并取得了很大进展[5]。凡德他尼(vandetanib，图 1)、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等均是通过对这两个位置改造而获得的优秀抗肿瘤药物[8-10]。近年研究发现， 向母核 7 位引入碱性基团有利于这类化合物的理化性质、药代动力学性质、选择性及活性。其中 7 位含有 N-甲基哌啶片段的凡德他尼是第一个被 FDA 批准(2011 年)上市的用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)的 TKI，其对其他实体瘤的研究目前正处于 I ～ III期临床阶段。 ......