乔新然，陈淑珍

    TRAIL诱导细胞死亡及其耐药机制研究进展

    乔新然，陈淑珍

    肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apotosis-inducing ligand，TRAIL/Apo-2L)是继肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、Fas 配体(Fas ligand，FASL)之后发现的又一 TNF 超家族成员，广泛分布于机体中，在自身免疫疾病及抗肿瘤中扮演重要角色。TRAIL 因其能够选择性地靶向肿瘤细胞而对正常细胞不产生毒性，成为近年来抗肿瘤研究的热点。但随着临床研究的深入，TRAIL 的单药治疗在多种肿瘤细胞中出现耐药现象，这阻碍了 TRAIL 在抗肿瘤治疗中的应用。因此，本文就TRAIL 诱导细胞死亡机制、细胞耐药机制及联合用药策略进行综述。

    1 TRAIL 及其受体

    1.1 TRAIL/Apo-2L

    TRAIL/Apo-2L 是一个 33 ～ 35 kD 的 II 型跨膜蛋白，由 281 个氨基酸残基组成，胞外羧基端所具有的高度保守TNF 同源结构域(TNF homology domain，THD)与三聚体的形成有关。在生理条件下，TRAIL/Apo-2L 分子以完整的膜结合形式存在于免疫效应细胞(如 T 细胞)的细胞膜上或者以截断的可溶性形式(残基 114 ～ 281)被尿激酶纤溶酶激活物(uridylyl phosphate adenosine，uPA)释放。这两种形式均具有生物活性，都能与死亡受体形成三聚体，并由锌离子稳定，产生凋亡诱导作用。

    1.2 TRAIL 受体

    TRAIL 受体属于 TNF 受体超家族，分为三种：

    ⑴死亡受体(death receptor)：包括 TRAIL-R1/DR4 和TRAIL-R2/DR5，分别是由 468 个和 411 个氨基酸残基组成的 I 型跨膜蛋白，有 58% 的一致性，在机体内分布广泛。两者的胞外区均有 2 个富含半胱氨酸的假重复序列，胞内区有与 TNFR、Fas 同源的死亡结构域(death domain，DD)。

    ⑵诱骗受体(decoy receptor)：包括 TRAIL-R3/DcR1 和TRAIL-R4/DcR2。DcR1 是由 299 个氨基酸残基组成的I 型跨膜蛋白，其胞外区与 DR4、DR5 类似，存在 2 个富含半胱氨酸的序列，没有跨膜区和胞内区，仅通过一个糖酯磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol ......