张小康，呙生容，马晓良，张大军

    抗肠道病毒靶点药物研究进展

    张小康，呙生容，马晓良，张大军

    人类肠道病毒(EVs)是小 RNA 病毒科下的一属病毒，通常在夏秋季节爆发流行。在肠道病毒中，目前只有脊髓灰质炎病毒(PV1-3)、甲型肝炎病毒(HAV)和肠道病毒71 型(EV71)有相应的疫苗[1]，仍有超过 110 种的肠道病毒对人类健康造成巨大威胁。这些病毒最常造成的危害是呼吸道和消化道的轻度症状，但同时它们也是造成无菌性脑膜炎和心肌炎的常见元凶。肠道病毒造成的疾病多种多样，且同一种、同一型病毒的感染所造成的危害程度也不尽相同，从轻度症状到严重临床疾病的发展过程也是难以预知的。例如肠道病毒 71 型以及柯萨奇病毒 A16 型(CVA16)引起的手足口病，大多数病例都可康复，但少数患者则会发展为脑干脑炎、肺水肿或其他致命症状[2-3]。

    近年来，肠道病毒感染呈现常年流行的态势。在中国，手足口病已经成为常见的儿童感染疾病，并且成为一个重要的公共健康问题，仅 2014 年一年，便报告了近 285 万例手足口病病例。值得警惕的是，由于基因变异，已知血清型的毒株会产生具有新的致病特性的变异型，对人群健康不断造成新的威胁。例如，2007 年美国出现的一新型柯萨奇B1 病毒(CVB1)，便是全美 40 多个地区报道的新生儿脓毒血症及心肌炎的罪魁祸首[4-5]。与此类似，2014 年肠道病毒 D68(EV-D68)的爆发[6]，导致 1100 多例严重呼吸道疾病和 100 多例急性弛缓性脊髓炎，而此前该病毒毒力仅与鼻病毒相当[7]。

    尽管经过了数十年的研究，目前仍没有开发出可以应用于临床的抗肠道病毒药物[8]。理论上讲，病毒生命周期中的每一步都可以是设计抗病毒药物的靶点，本文则聚焦于肠道病毒蛋白。

    虽然肠道病毒所致疾病症状各异，但它们都有着相同的病毒学特征[9]。肠道病毒是单正链 RNA 无包膜小病毒(27 ～ 30 nm)，其病毒衣壳为二十面体对称结构，由 60 个蛋白质亚基组成，每一个蛋白亚基又都包含 4 个病毒结构蛋白(VP1-VP4)。其基因组约有 7500 个核苷酸，单一的开放阅读框编码一个大的多聚体蛋白(约 240 kD)，两侧为非翻译区，参与基因组的复制与翻译。细胞黏附分子是典型的病毒受体，促进病毒颗粒与靶细胞的附着以及受体介导的胞吞作用。基因组 RNA 从病毒颗粒中释放后，被翻译为病毒多聚体蛋白，多聚体蛋白自身水解分裂为 3 种蛋白，P1 ～P3，再进一步分解为结构蛋白和非结构蛋白(即酶蛋白)。早期的关键步骤是多聚体蛋白分解 ......