吴萌，谢永丽，岑山，周金明

    多靶点药物治疗前列腺癌研究进展

    吴萌，谢永丽，岑山，周金明

    前列腺癌是男性群体中常见癌症，在所有癌症种类中，其致死率位列第六[1]。治疗早期前列腺癌常用外科手术摘除和放射疗法然后辅以药物治疗，但是对于去势性抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，药物治疗仍然是首选策略。根据与前列腺癌有关的生物信号通路及靶标来开发抗前列腺癌药物是目前该类药物研发的常用方法。随着技术的进步，越来越多的研究表明，药物的多靶点效应是药物发挥药效的不可或缺的因素[2](图 1)。多靶点药物的研发近年来日益受到研究者的重视，尤其是针对癌症、神经退行性疾病以及心血管疾病等发病机制复杂的疾病，多靶点药物拥有独特优势[3]。本文回顾了最近几年多靶点药物在治疗前列腺癌领域的研究及应用进展，以期能帮助研究者进一步认识该领域的相关情况。

    1 多靶点药物的发展

    药物的多靶点效应，即单个药物作用于一个或多个通路的多个生物靶标，曾被认为是药物产生副作用或毒性的主要原因。随着技术的进步，越来越多的研究表明，药物的多靶点效应是其发挥药效的不可或缺的因素。网络生物学认为，对于复杂的生物系统，即使是单靶点药物已经完全改变了它们所作用靶标的功能，这些药物可能依然很难达到人们所预期的效果。因为生物系统往往拥有该靶点的“备份”系统，并且很多细胞网络具有稳健的特征，即使是网络中某个节点发生巨大改变，网络整体功能也不会发生较大变化。此外，很多疾病是由多种致病因素所引起的，例如阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经退行性疾病以及各种癌症[2]。因此，对于这些发病机制复杂的疾病，仅仅阻断单个靶点，药物很难发挥作用。

    为了同时作用于多个靶点，主要有两种选择：使用多靶点药物或多个单靶点药物的联合用药。到目前为止，联合用药已经在几种疾病的治疗中取得了成功，例如治疗 HIV 的鸡尾酒疗法，Hsp90 抑制剂与其他药物联合使用治疗实体肿瘤与白血病等。相比于单靶点药物的联合用药，多靶点药物具有如下优势：多靶点药物是单分子药物，其体内药代动力学更好预测，因此，可能具有良好的药代动力学特征和安全性。此外，多靶点药物可以在机体各组织中同时达到动态平衡，有利于药物同时作用于各个靶点，更好达到协同增效的目的。并且使用多靶点药物可以避免产生联合用药中可能出现的药物—药物相互作用[4]。因此，多靶点药物的发展前景值得期待。

    2 治疗前列腺癌的相关通路与靶点

    雄激素信号通路在前列腺癌形成及发展过程中发挥着重要作用[5] ......