牛超，金利泰

    ·综述·

    细胞自噬作用及其在相关疾病中的重要生理意义

    —— 2016 年诺贝尔生理学或医学奖解读

    牛超，金利泰

    “自噬”的概念最早在 1963 年首先被提出，但受限于当时的研究条件，人们对自噬的具体机制一直所知甚少。直至 20 世纪 90 年代早期，随着大隅良典(Yoshinori Ohsumi)利用面包酵母定位了细胞自噬的关键基因并阐释了酵母细胞自噬发生的机制，细胞自噬这一现象逐渐进入科学家们的视野并成为当前生命科学最热的研究领域。2016年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了这位日本科学家，以表彰他在阐明细胞自噬的分子机制和生理功能上的开拓性研究。

    1 细胞自噬的概念及分类

    早在 20 世纪 50 年代，比利时科学家克里斯蒂安·德迪韦(Christian de Duve)就观察到了细胞内存在着一种日后被命名为自噬小体(autophagosome)的双层膜囊状结构，并在 1963 年的溶酶体国际会议上，德迪韦首次使用了自噬这一合成词来描述自噬小体与溶酶体结合进而降解胞内“货物(cargo)”的生理过程。

    自噬一般被分为以下三种：①巨自噬(macroautophagy)：当细胞接受自噬诱导信号(饥饿、生长因子、应激以及自噬诱导剂如雷帕霉素刺激)后，在胞浆的某处形成一个小的双层膜结构，被称为吞噬泡(phagophore)。随着双层膜不断延展，并逐渐包裹细胞浆中受损的细胞器、错误折叠的蛋白质等，形成自噬体(autophagosome)，并最终与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome)，而自噬体及它所包裹的“货物”也随之被降解[1]。②微自噬(microautophagy)：细胞溶酶体膜主动包裹长寿命蛋白质，并将其在溶酶体内直接降解[2]。③分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)：分子伴侣如热应激同源蛋白 70(heat shock cognate protein of 70 kD，HSC70)通过特异识别底物蛋白质分子的特定氨基酸序列并形成分子伴侣-底物复合物，随后与位于溶酶体膜上的受体如 Lamp2 结合后，底物去折叠，在另外一种分子伴侣介导下，底物在溶酶体膜转位，进入溶酶体腔后被分解[3]。在人体内以巨自噬最为常见，故本文将重点综述调控巨自噬发生的分子机制及其在相关疾病中的重要角色。

    2 大隅良典对自噬领域发展的巨大贡献

    2.1 酵母细胞中自噬现象的发现

    尽管早在 19 世纪 60 年代 ......