仲兆金，李卓荣

    抗丙型肝炎病毒药物

    仲兆金，李卓荣

    丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是肝脏疾病的主要病因，全球范围约有 1.85 亿人感染，连同隐匿性感染可能再增加 20% ～ 30%[1]。持久性 HCV 感染与肝纤维化和肝硬化、肝功能衰竭或肝癌的发展有关，并且是肝移植最常见的适应证。

    HCV 是一种小包膜病毒，是黄病毒家族的一个成员。来源于不同地域个体的 HCV 核苷酸序列比较表明，存在7 个主要 HCV 基因型，且至少有 67 种亚型[2]。

    HCV 是一个含约 9600 个核苷酸的正单链 RNA 病毒。HCV 基因组包含一个大的开放读码框，编码约 3100 个氨基酸的多蛋白。该多蛋白被病毒和宿主蛋白酶加工为结构HCV 蛋白核(C)、包膜糖蛋白 1 和 2(E1，E2)、p7 和6 个非结构 HCV 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。核蛋白携带 E1 和 E2 形成病毒核衣壳，是病毒附着与侵入宿主细胞的受体。非结构蛋白是 HCV 病毒周期的多功能蛋白基础。p7 是一个小的疏水蛋白，其寡聚成圆形六聚体，最有可能服务于一个通过病毒脂质膜的离子通道。HCV 基因组中多数翻译部分由高度保守的 HCV 3' 和5' 非翻译区(UTR)相伴左右。5' UTR 是由形成内部核糖体进入位点(IRES)的四个高度结构域组成，它在 HCV 复制中起重要作用(图 1)[3-4]。

    图 1 HCV 基因组示意图

    HCV 药物研究包括干扰素、抗病毒药物、治疗疫苗和宿主靶向药物(host targeting agents，HTAs)等。除聚乙二醇干扰素(peginterferon，PegIFN)α 和利巴韦林(ribavirin)为基础的 HCV 药物，发展最快的是直接作用抗病毒药物(direct-acting antivirals，DAAs)。原则上，HCV 基因组中4 个结构蛋白、6 个非结构蛋白、特异性 RNA 结构如IRES 以及 HCV 依赖的宿主因素是 DAAs 药物适合的靶点。目前已上市和研发中最多的 HCV 药物类别，根据作用靶点可分为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、(非)核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂和 NS5A 复制复合物抑制剂等 ......