王戡，张亚军

    线粒体与癌细胞的代谢

    王戡，张亚军

    线粒体可以为细胞提供能量，除此之外，它还可以产生活性氧(ROS)、代谢产物和还原性小分子来调控合成代谢、细胞信号、细胞死亡以及抗逆性，这使得线粒体成为重要的应激性感受器，因此线粒体在肿瘤发生过程中发挥重要作用。但是，线粒体在癌细胞中的作用不尽相同，这取决于肿瘤的基因、所处的环境以及不同的组织起源；同样的，不同种类癌细胞中线粒体的作用也不尽相同，取决于其遗传特性、生存环境以及组织起源。因此，没有一个简单而又标准的模式来描述线粒体在癌细胞形成过程中的作用，本文试图总结线粒体与癌细胞代谢和信号通路之间的关系，以期为癌症的治疗提供可行的方案。

    1 线粒体与癌细胞代谢

    细胞在发生癌变的过程中，细胞内的物质和能量会进行重塑，从而支持和帮助癌细胞的存活，以及癌细胞内生物大分子的合成和能量供应的需求[1]。线粒体是细胞内所有代谢反应的中心环节，在癌细胞的糖代谢、氨基酸代谢和脂肪代谢中都发挥着重要作用，通过不同机制的调节使得物质和能量变化都能适应癌细胞的生长需求。

    1.1 线粒体在癌细胞糖代谢中的作用

    正常细胞中的线粒体会通过有氧呼吸将葡萄糖完全氧化，但是，癌细胞却会将糖酵解中间代谢产物转移到各种不同的途径中去，例如：丝氨酸合成途径、脂质合成途径和戊糖磷酸途径。在某些癌细胞中，这一过程是通过线粒体抑制丙酮酸的利用而实现的，而丙酮酸的利用是由丙酮酸激酶(PKM)来调控的，它催化糖酵解的最后一步使得葡萄糖变成丙酮酸。癌细胞特异性上调活性较低的 PKM2 同工酶，使得上游的糖酵解产物积累并且用于合成代谢[2]。在另外一些癌细胞中，线粒体丙酮酸载体(MPC1 和 MPC2)在许多癌细胞中抑制或消失，由此激发了三羧酸循环(TCA循环)的氧化补偿通路，包括上调谷氨酰胺胺解、利用脂肪酸和支链氨基酸，从而使得丙酮酸完成转移[3]。

    1.2 线粒体在癌细胞氨基酸代谢中的作用

    谷氨酰胺是三羧酸循环氧化的底物，是氨基酸代谢过程中大分子合成的起始材料[4]。谷氨酰胺的酰胺态氮在氨基酸和核苷酸合成中被利用，谷氨酰胺派生的碳在谷胱甘肽、氨基酸和脂质合成被利用。在许多癌细胞中，由于谷氨酰胺的消耗增加会使得肿瘤细胞的生长速度加快。另外，转氨酶利用谷氨酸的氮，偶合酮戊二酸的产物合成非必需氨基酸，癌细胞可以利用这一通路来进行生物合成以及维持氧化还原的平衡[5]。在癌细胞中，由于电子传递链或者 TCA 循环中酶突变所导致的线粒体功能异常，使得谷氨酰胺衍生出的α-KG 经历了还原性的羧化作用 ......