富岩，马金玲，李开通，孔卫青，杨小楠，于在林

    注射用重组人血清白蛋白/促红素融合蛋白的药效学、药代动力学及安全性评价研究

    富岩，马金玲，李开通，孔卫青，杨小楠，于在林

    目的对拥有独立自主知识产权的世界原创原研注射用重组人血清白蛋白/促红素融合蛋白(rHSA/EPO)创新药开展临床前药效学、药代动力学和安全性评价研究。

    白蛋白； 促红素； 重组融合蛋白； 药代动力学； 药理学； 毒理学

    人血清白蛋白(HSA)结构稳定，其半衰期长达 20 d，它在血管和血管外循环中分布较广，是人体血液中最为重要的组分，是血液中重要的运输载体，因此也成为改善药物半衰期的最佳载体蛋白之一[1-2]。重组人血清白蛋白融合蛋白以蛋白质结构基因重组形成新的氨基酸多肽序列和新药物分子结构，在临床研究中显示具有长效化，在临床上获得较好的治疗效果，在国内外开展了广泛的应用研究。已经有多种重组人血清白蛋白融合蛋白作为长效药物进入临床试验和生产销售阶段[3-6]。

    重组人促红素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)已成为贫血症治疗的重要支持手段之一[7]。考虑到现有的同类重组促红素药物临床给药频次高，并易于产生给药后的红细胞压积或血红蛋白处于异常高位的毒副反应，于在林和富岩在 2002 年提交了重组人血清白蛋白/促红素融合蛋白(rHSA/EPO)分子结构的美国发明专利申请，同年进入中国发明专利申请，并先后获得了中国和美国发明专利授权[2,6]。专利公开了 hEPO 基因的 N 端直接融合到人血清白蛋白基因的 C 端形成融合蛋白，两个蛋白质分子之间不设有连接肽(no-linker)，与 rhEPO 相比有更长的血液半衰期，在临床使用中预计可以减少给药频率，减少患者痛苦，提高治疗的依从性，从而可获得较好的临床治疗和较好的药物经济学效果。

    rHSA/EPO 首次以新药研发为目的开展临床前研究，为此结合国家有关新药注册法规规定及生物(基因工程)制品的特点，完成了其药学研究、理化特性分析[7]，并依据重组人促红素安全性评价，特别是猴药代和毒代、大鼠药代和毒代、大鼠生殖毒性等动物实验研究[8-14]，设计和开展了本项研究，获得了药效学、药代/毒代研究以及毒理学安全性评价数据，可以支持临床试验所需的安全性指标。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    1.1.1 实验动物 ICR 小鼠(SPF)、SD 大鼠(SPF)、新西兰兔(SPF)、食蟹猴(普通级)分别购自于北京维通利华实验动物技术有限公司、中国药品生物制品检定所实验动物中心、高要市康达实验动物科技有限公司 ......