李宵宁，殷金秋，柴芸，李玉环，高荣梅，刘明亮

    含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物的设计、合成与体外抗病毒活性

    李宵宁*，殷金秋*，柴芸，李玉环，高荣梅，刘明亮

    目的设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物，并评价其体外抗人类巨细胞病毒(HCMV)和抗单纯疱疹病毒 1 型(HSV-1)活性。

    喹诺酮类； 化学技术，合成； 抗病毒药；疱疹病毒 1 型，人； 巨细胞病毒

    人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)是疱疹病毒家族中的重要成员，可引起人类巨细胞病毒感染[1]。单纯疱疹病毒 1 型(herpes simplex virus 1，HSV-1)则是引起口腔和面部损伤的主要病原体，也是疱疹性脑炎的最常见病因[2]。目前常用的抗 HCMV/HSV-1 药物均为病毒 DNA聚合酶抑制剂，因安全性问题和口服生物利用度低等使其临床应用受到很大限制[3]，而近年不断出现的交叉耐药毒株则使其治疗方案复杂化[4]，故寻找和研发新型抗病毒药物势在必行[5]。

    喹诺酮是目前临床广泛使用的一类广谱、高效、低毒的一线抗感染化疗药物，主要用于治疗由细菌感染引起的系统性疾病[6]。近 10 余年来，科学家对喹诺酮进行了卓有成效的结构改造，发现这类化合物除抗菌之外还具有多种“非经典”生物活性，并筛选得到若干有苗头的候选物[7]。其中，第 1 个喹诺酮抗肿瘤药物沃萨罗辛(voreloxin，拓扑异构酶 II 抑制剂)[8]和第 1 个喹诺酮抗AIDS 药物埃替格韦(elvitegravir，HIV-1 整合酶抑制剂)[9]已分别于 2009 年和 2012 年被美国FDA 批准上市。

    多名学者对 6-氨基喹诺酮的抗病毒构效关系(SAR)进行了系统研究[10-12]。其中，代表物WC5[13-14](14c)对人类疱疹病毒家族中的 HCMV具有高度的选择性[15]，且与更昔洛韦(GCV)表现出协同作用[16]。本文以 WC5 为先导物，在对其 C7位改造的基础上，对母核的 N1、C6 和 C8 位分别修饰，设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗病毒活性，以期获得对HCMV 和(或)HSV-1 具有抑制活性的化合物，为下一步设计合成活性喹诺酮类化合物奠定基础。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    1.1.1 主要仪器 梅特勒 MP-70 熔点仪为瑞士梅特勒-托利多公司产品；Mass Express 2.1.243 和Micromass Autospec Ultima-TOF 型质谱仪分别为美国 Advion 公司和 Waters 公司产品；Mercury-400 MHz 和 Inova-500 MHz 型核磁共振仪为美国 Varian 公司产品 ......