张松瑶，姜英子，高钟镐

    新型眼部外用给药系统的研究进展

    张松瑶，姜英子，高钟镐

    目前，眼部疾病的治疗主要有两种给药方式，局部给药或者全身给药。然而由于血-房水屏障和血-视网膜屏障的影响，全身给药的药物仅有 1%～2% 进入靶部位[1]。另外，大剂量和频繁给药还会引起全身副作用。因此，在临床治疗过程中，眼部(角膜、结膜、巩膜、前葡萄膜)疾病的治疗多采用局部给药的方式。局部给药的方式可分为无创(外用)和微创两种方法，其中微创给药包括玻璃体内给药、结膜下给药、眼周注射等，一般采用手术植入或者注射给药的方式。这种给药方式存在诸多问题，如患者顺应性差、价格昂贵，而且容易产生眼内炎、白内障、视网膜脱落等副作用。因此，本文主要对外用眼部给药方式进行阐述。外用给药看似是很好的一种给药策略，但是药物到达特定治疗部位的过程中还需要克服很多物理化学、生物学和代谢学的障碍[2]。目前，随着手术技术、治疗方法及材料科学的进步和发展，很多新型眼部外用给药策略被开发出来，旨在克服种种障碍，提高疗效、降低毒副作用。本文就目前各种新型眼部外用给药策略的特点及研究进展加以阐述。

    1 前药

    对活性药物进行化学修饰可以提高药物的疗效，改善药物的理化性质(如溶解性、稳定性、渗透性)，躲避外排泵等[3]，目前已被应用于各种疾病的治疗，包括眼部疾病。前药策略必须建立在前药在治疗部位能有效并容易地转化为活性药物的基础上，在眼部，最重要的转化酶就是酯酶。酯酶广泛存在于眼前部，包括角膜和睫状体[4-5]，其中，睫状体中酯酶的活性是角膜的两倍。此外，睫状体中还存在肽酶、碳酸酐酶、氧化还原酶、N-脱烷烃酶、羰基还原酶、氨-酮还原酶等[6]。在眼部前药设计中，最常用的酯键是基于活性药上的羟基或者羧基形成的，此外，其他的功能基团还包括酰氧基烷基酯、噁唑烷、酰胺、氨基甲酸酯、烯醇酯、N-磺酰亚氨酸酯，N-酰氧基烷氧基羰基衍生物等[7]。

    目前，前药策略一类集中在对活性药物进行氨基酸或者多肽修饰，这类药物包括更昔洛韦[8]、环孢霉素 A[9]和N-乙酰肌肽[10]等；一类是基于前列腺素的前药设计，如拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素[11]。环孢霉素 A 被广泛应用于免疫介导的眼部疾病，包括春季结膜炎、干眼综合征和角膜的异体移植排斥等[12-14]。但环孢霉素 A 的强脂溶性(log P=3.0)[15]和极低的水溶性(6.6 mg/ml)[16]使其不能制备成常用的水性制剂。Wenger 等[9]为此合成了环孢霉素 A 的水溶性脂类前药 UNIL088 ......