于在林，富岩

    更优生物创新药

    ——长效重组人血清白蛋白融合蛋白

    于在林，富岩

    更优生物药是指治疗用生物制品蛋白质药物，其可通过生物药经化学分子修饰、或蛋白质与小分子药物化合价偶联，形成新的物理结构或改善构象，或通过生物药物与蛋白质、生物药物之间的基因融合以达到延长生物药物在体内半衰期、或达到生物药物可定向作用于药靶为目的所研制的创新生物药。白蛋白与生物药形成的融合蛋白，抗体、抗体片段(Fc)与生物药形成的融合蛋白的研制都属于更优生物药研发领域。生物药基因融合形成二聚体融合蛋白，白蛋白-紫杉醇偶联以及聚乙二醇修饰的生物药则也可归类于更优生物药，但它们不属于药物分子结构的创新，而是属于化学修饰类药物创新。

    最为有发展前景之一的应该是白蛋白作为药物输送载体平台技术。主要可分为：由基因工程表达或血源的白蛋白与小分子化学药物偶合形成药物、与低分子量多肽或大分子蛋白质药物化学偶联形成药物、与小分子化合物、具生物活性蛋白质共同封装成纳米颗粒药物，以及更进一步，低分子量多肽和大分子蛋白质功能基因与白蛋白基因融合，形成重组白蛋白融合蛋白更优生物创新药(图 1)[1-3]。为此，本文仅就该白蛋白融合蛋白领域的进展进行简要综述(其他类别的更优生物创新药，例如 Fc 融合蛋白、化学修饰生物类似药则不在本文赘述)。

    1 白蛋白融合蛋白作为更优生物创新药发展的轨迹

    人血清白蛋白在人体血液中为最大单一组分蛋白质，血液中的含量约为 50 g/L，占血浆总蛋白的 40% ～ 60%，半衰期长达 20 d。白蛋白以其稳定的惰性在人体血液中起着不可替代的血容量平衡、输送维持生命物质在血液中运转的载体功能外，近年来又在临床治疗药物研发中扮演着越来越重要的角色。

    依据白蛋白可在固体肿瘤中形成积累的基本原理，形成以白蛋白作为基础的肿瘤靶向系统药物递送载体。临床上，甲氨蝶呤-白蛋白共价结合药物，白蛋白与多柔比星前体药物，即阿霉素衍生物的偶联药物，以及白蛋白-紫杉醇纳米颗粒已完成了临床评价，被批准用于治疗转移性乳腺癌，年销售额可达 10 亿美元以上[3]；将一种治疗性多肽或蛋白质与白蛋白偶联或以物理性吸附与白蛋白结合，可提高治疗性多肽和蛋白质的稳定性和大大延长药物的半衰期；利用白蛋白作为注射用难溶性化学药物的载体也获得重视和研究[4]，已被应用于镇痛、降血糖、抗肿瘤、抗病毒活性药物的研发。诺和诺德公司的胰岛素十四酸衍生物偶联到白蛋白多肽上的脂肪酸结合位点，形成的新药 Levemir 已被批准用于糖尿病的治疗 ......