HIV-1整合酶抑制剂研究进展

    艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的全身性免疫系统严重损坏为特征的传染性疾病。自 1981年美国报道首例艾滋病病例以来[1]，其不断向世界各地蔓延并在全球范围内肆虐流行，给人类的生命健康和社会发展造成了十分严重的危害，已引起各国政府和社会的普遍关注。我国整体上属于 HIV 低流行国家，但局部地区呈高发流行[2-3]。截至 2015年 10月底，全国报告存活的艾滋病病毒感染者和病人共57.5 万例，死亡 17.7 万人。

    1 HIV 病原学和流行病学

    1.1 HIV 的病原学

    1983年，法国巴斯德研究所科学家 Lue Mont Lagnier等首先发现艾滋病是由一种被称为 HIV 的病毒所引起的[4-5]。次年，这一研究结果被美国科学家 Gallo 等证实[6-9]。

    HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属[10]，为单股正链 RNA病毒。该病毒呈球形，直径为 100～120 nm，内含两个单链病毒 RNA 基因组和病毒逆转录酶、整合酶和蛋白酶。病毒外层囊膜系双层脂质膜，嵌有 gp120 和 gp41 两种糖蛋白。囊膜内层为 p17 蛋白构成的壳，其内还有核心蛋白 p24 包裹的 RNA，如图 1 所示[11]。

    图1 HIV 病毒结构示意图

    1.2 HIV 的生命周期

    HIV 病毒自身不能复制，必须侵入宿主细胞后才能进行复制。HIV 在血液中的半衰期小于 6 h，但进入细胞内每天产生 1010～1012病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。HIV 的复制过程分为 7 个步骤[12]：首先是病毒对宿主细胞的依附，进攻宿主细胞；HIV 选择性地感染人体免疫系统中带有 CD4 受体的细胞，如淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等(这是由于病毒表面糖蛋白 gpl20 和 gp4l 能特异性识别细胞表面的 CD4 受体)；然后病毒表面的糖蛋白发生构象变化后与细胞膜进行融合进入细胞；单链病毒RNA 在逆转录酶作用下进行逆转录合成双链 DNA；双链病毒 DNA 在整合酶的作用下进入细胞核内 ......