姬小利，王敏，李玲玲，周君梅

    人诱导多能干细胞向视网膜色素上皮细胞分化及其应用于临床治疗的研究进展

    姬小利，王敏，李玲玲，周君梅

    视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞是位于视网膜最外层的单层细胞，呈六角形，胞内富含黑色素。其功能主要包括：①吞噬感光细胞外节段；②代谢视紫红质；③参与构成血-视网膜屏障；④合成黑色素等。RPE细胞的功能丧失会引起多种视网膜疾病，如年龄相关黄斑变性、Stargardt 病等[1]。RPE 细胞已经到达终末分化阶段，损伤后无法再生，因此细胞移植成为治疗其病变的理想方法。具有多向分化潜能的干细胞可作为 RPE 细胞的种子来源。研究者们曾利用胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESCs)[2]、成体干细胞如骨髓间充质干细胞[3]，定向诱导分化为 RPE 细胞进行移植治疗。但由于 ESCs 存在伦理学和免疫排斥等问题[4]、成体干细胞存在增殖能力和分化潜能有限等问题[5]，阻碍了其在临床上的应用。诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)的出现为 RPE 细胞的移植治疗带来了新的希望。

    ESCs 的研究是 iPSCs 研究的重要前期基础。ESCs 来源于早期囊胚的内细胞团，其在体外合适的培养环境下可自我更新、定向分化。ESCs 的获取需破坏早期胚胎，故其来源受限，且分化后的细胞用于异体移植治疗时会发生免疫排斥。因此，研究者通过向成体细胞中导入和 ESCs 多能性密切相关的基因，以起始的成体细胞为种子细胞，通过诱导重编程建立了具有 ESCs 特性的自体来源的 iPSCs。iPSCs最初于 2006年由日本科学家 Takahashi 和 Yamanaka[6]通过逆转录病毒将 4 种转录因子(Oct3/4、Sox2、Klf4 和c-Myc)导入小鼠的成纤维细胞使其重编程而获得。2007年，Takahashi 等[7]和 Yu 等[8]分别将人的皮肤成纤维细胞重编程为 iPSCs，为其临床应用提供了可能。近年来，iPSCs重编程技术已经从最初的 DNA 途径[6]、RNA 途径[9]拓展到蛋白[10]以及目前的小分子化合物途径[11]。随着定向诱导分化方案的不断优化，其诱导效率及安全性也进一步得到了提高。人 iPSCs 是将患者自身来源的体细胞重编程为多能干细胞，避开了人 ESCs 建系时需要破坏早期胚胎的伦理问题；其在体外可被诱导分化为特定类型的细胞如神经细胞[12]、心肌细胞[13]、视网膜神经节细胞及色素上皮细胞[14-15]等用于自体的细胞移植治疗 ......