谢永丽，丁寄葳，岑山，周金明

    PD-1/PD-L1/PD-L2小分子抑制剂的研究进展

    谢永丽，丁寄葳，岑山，周金明

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所免疫室

    据世界卫生组织相关数据显示，全球每年大约有 880 万人死于恶性肿瘤，且增长态势显著，对人类健康造成了严重的威胁。研究显示免疫系统在人体自身稳态的维持中起着关键性作用，特别是近十年来随着较多肿瘤免疫药物被 FDA 批准上市，该疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。因此，2013 年《科学》将其选为当年“最重要的突破”[1]，2015 年又将肿瘤免疫联合治疗列为“最值得关注的四项科学进展”之一。在肿瘤免疫治疗突破性进展中，免疫检查点抑制剂的发展最成熟，特别是靶向程序性死亡因子 1 与其配体(PD-1/PD-L1/PD-L2)检查点蛋白的抑制剂，疗效佳且治疗肿瘤类型多。因此，本文总结了近些年在肿瘤的免疫治疗领域中有关 PD-1/PD-L1/PD-L2 检查点蛋白抑制剂的研究进展，特别是极具潜力的小分子抑制剂的发展，为众多关注该领域的研究者提供依据。

    1 免疫检查点蛋白 PD-1 及其配体 PD-L1/PD-L2 在肿瘤免疫治疗中的研究

    肿瘤免疫疗法通过调节、激活免疫系统来治疗肿瘤，重点在被动免疫治疗，即通过外源输入机体免疫效应物质以调动机体免疫系统来治疗疾病[2]，典型的如CAR-T 疗法及各检查点蛋白信号通路抑制剂疗法。而从现有临床药物的使用上看，检查点蛋白抑制剂已占据较大市场份额，预计 2023 年将会突破 130 亿美元的销量，成为肿瘤免疫治疗中的“明星”药物[3]。免疫检查点分子大都属于 B7/CD28 及 TNF/TNFR 超家族成员，是免疫共刺激或共抑制分子[4]，通过实时协同调节淋巴细胞的活性进而影响机体的免疫应答。在机体的免疫调控中，各检查点分子发挥复杂的免疫调节作用，这些分子种类繁多，常见的如PD-1、CTLA-4、IDO、TIM3 等[4]。PD-1 与 CTLA-4 这两个检查点蛋白，特别是前者，在目前临床研究中关注最多，且已在临床取得成功应用，极大地推动着肿瘤免疫治疗的进展。

    1.1 免疫检查点蛋白 PD-1 及其配体 PD-L1/PD-L2 的结构和功能

    PD-1，也称为 CD279，属于 B7-CD28 受体家族成员[5-6]。PD-1 是一个55 kD 的 I 型表面跨膜糖蛋白受体，由 288 个氨基酸组成[7](图 1)。该蛋白包含 4 个结构域 ......