郭会芳，李卓荣

    抗病毒药物的发展和研发策略

    郭会芳，李卓荣

    病毒感染是目前世界上主要的传染性疾病，占传染性疾病病种的四分之三以上，如 DNA 病毒引起的疾病包括乙型肝炎(HBV)、疱疹(HSV)、人乳头瘤(HPV)、天花、水痘等；RNA 病毒造成的疾病包括小儿麻痹、甲型肝炎、丙型肝炎(HCV)、乙型脑炎、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸道综合征(MERS)、狂犬病、麻疹病、呼吸道病毒感染(流感)、肠道病毒感染(手足口病)、艾滋病(AIDS，HIV 感染，逆转录病毒)、出血热等。目前，全球每年死于 HBV、HCV、HIV 的人数分别约为 60、50 和 200 万人[1]。据 2017 年世界卫生组织(WHO)的数据，2015 年全世界估计有 2.57 亿人存在慢性乙肝病毒感染，7100 万人存在慢性丙肝病毒感染。WHO 的调查还显示全球约3.7 亿人感染了 HIV，其中 2014 年因 HIV 感染导致约 120 万人死亡。目前流感大流行的威胁一直没有解除，很多对人类造成感染的 RNA 病毒没有针对性药物。病毒具有从一个地区传播至另一个地区的特点，因此近些年出现的新发、突发病毒的流行，如 2003 年的SARS，2012 年的 MERS 和2014 年西非的埃博拉(EBOV)病毒疫情的传播均对人类健康产生过较大威胁。

    在非病毒性感染得到有效控制后，病毒病给人类生命和健康带来的威胁日益突出，抗病毒药物研究的重点仅限于针对 HIV、疱疹病毒、流感病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少数几类病毒的抑制药物，以及增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂的生物制剂。而对门类众多的病毒性疾病尚缺乏有效的治疗药物。而且，现有的抗病毒药物存在毒副作用、耐药性、不能彻底清除病毒等缺陷。预防疫苗的接种和阻断病毒传播的消毒仍然是控制病毒性疾病传播的最有效手段。广谱抗病毒药物一直是临床上的迫切需求，也是药物研究者长期追寻的目标[2-3]，成为近期研究的热点领域。

    1 抗病毒药的发展

    自第一个抗病毒药物碘苷 1962 年被批准上市，抗病毒药物的发展就开启了新的时代。在过去的 50 多年时间里，批准上市用于治疗 HIV、HBV、HCV、流感病毒、HSV、呼吸道合胞病毒(RSV)、水疱性口炎病毒(VSV)、巨细胞病毒(HCMV)、HPV 等引起的感染性疾病的药物有 80 多种(包括生物制品、化学药物、复方制剂)[2]。自病毒病发现以来，抗病毒药物的研究就已开始，前后可分为以下几个阶段。

    1.1 抗病毒药物发展的初创阶段 ......