胡馨月，李艳萍，李卓荣

    抗体药物偶联物的弹头分子研究进展

    胡馨月，李艳萍，李卓荣

    在肿瘤治疗中，化疗为主要的治疗手段，在杀死肿瘤细胞的同时，也对正常细胞存在杀伤作用，从而产生严重的毒副作用。如何将细胞毒性药物准确输送到病灶部位，选择性地杀伤肿瘤细胞，渐渐引起了人们的重视。追溯到 100 年前，Paul Ehrlich 就提出了利用抗体靶向治疗癌症的“魔术子弹”概念[1]。随着抗体技术的发展，掀起了抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)的研究浪潮，ADC 是抗体与细胞毒药物的完美“联姻”。ADC 是由“抗体”、“连接子”和“弹头分子”三个主要组件构成，抗体药物偶联物能够特异性识别肿瘤抗原，形成的 ADC-抗原复合物通过受体介导的胞吞作用进入靶细胞内部，释放出高活性的弹头分子，完成对肿瘤细胞的选择性杀伤(图 1)[2]。

    图 1 抗体药物偶联物的作用机制

    理论上说化疗药物、细胞毒素、放射性核素等对肿瘤细胞具有较大杀伤作用的细胞毒性物质都可以作为 ADC 的弹头分子，通常必须同时具备以下三点特征：①作用机制明确。基于 ADC 的作用机制，理想的弹头分子的靶点应位于细胞内，如抗有丝分裂或者抑制 DNA 复制。②弹头分子的细胞毒作用必须极高，一般要求 EC50小于 1 nmol/L。研究表明放射标记的抗体在癌症病人肿瘤部位摄取量很低(每克肿瘤组织仅仅集中 0.003% ～ 0.01% 的抗体注射剂量)[3]，所以弹头分子需在较低浓度下也可发挥作用。③可以被修饰，允许被连接。天然发现的细胞毒药物往往没有可以连接的位点，大多数需经过结构改造，使之成为具有可连接的基团且与天然结构生物活性相当的衍生物。

    为降低传统的化疗药物(如甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春碱类、紫杉烷类)毒副作用，增加它们的靶向性，在设计第一代抗体药物偶联物时，人们曾尝试将它们偶联在抗体上。之后很快发现，这类 ADC 在临床使用中无法达到预期的抗肿瘤活性，甚至低于化疗药物本身的效能[4]，其主要原因在于 ADC 经注射后富集于靶部位的剂量低，加之化疗药物本身细胞毒性不够强，治疗效果大大减弱。随之研究人员在植物、海洋生物和微生物等天然来源的化合物中寻找新型高效细胞毒性化合物，研究发现某些化合物在体外对多种肿瘤细胞的抑制活性比传统化疗药物高 100 ～ 1000 倍[5] ......