季宇彬，孙莹，张青扬，王庆华，胡海宇

    新型孔雀石绿衍生物的合成及其生物活性研究

    季宇彬，孙莹，张青扬，王庆华，胡海宇

    150076 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心(季宇彬、孙莹)；100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/活性物质发现与适药化研究北京重点实验室(张青扬、王庆华、胡海宇)

    以孔雀石绿(MG)为先导化合物，对其 C 环进行结构改造及修饰，系统评价合成的MG 类似物的抗致病菌 ESKAPE 活性及细胞毒性。

    以芳香醛为原料，经过缩合、氧化反应得到13 个 MG 类似物，其结构均经1H-NMR、13C-NMR 和 HRMS 确证。采用肉汤微量稀释法测定目标化合物抗致病菌 ESKAPE 的最小抑菌浓度(MIC)，用细胞增殖法(MTS)测试目标化合物的毒性。

    孔雀石绿及其 C 环改造类似物普遍对革兰阳性菌有抑制作用，而对革兰阴性菌无作用。其中 3b 对枯草芽孢杆菌的抗菌活性(MIC = 0.39 μmol/L)是 MG(MIC =1.56 μmol/L)的 4 倍；3f比 MG 的细胞毒性降低 10 倍以上。

    设计、合成了 13 种新型孔雀石绿衍生物，并对其进行生物活性评价，从中筛选出了抑菌活性高于孔雀石绿的化合物，为研制新型抗致病菌ESKAPE的药物提供了基础。

    ESKAPE； 孔雀石绿； 抗菌活性； 细胞毒性

    细菌感染已成为严重危害人类健康的重大疾病之一，特别是耐药菌的出现，已成为当代医学的一个棘手难题。新型抗生素的研发是全球药物研究领域的重要方向。目前，存在 6 种耐药性严峻的细菌，称为 ESKAPE 病原菌，分别是屎肠球菌()、金黄色葡萄球菌()、肺炎克雷伯菌()、鲍曼不动杆菌()、铜绿假单胞菌()及肠杆菌属()[1-2]。在全球范围内，ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因之一[3-4]。因此，探索开发新型 ESKAPE 抑制药物具有重要的意义。

    孔雀石绿(malachite green，MG)是一种人工合成的-甲基化二氨基三苯基甲烷类染料，化学式为 C23H25ClN2，结构式见图 1[5-7]。研究发现，孔雀石绿具有抗菌活性，其对防治水霉病等有特效，因此，许多国家将其用作水产养殖中的杀菌剂[8]。文献报道 MG 主要通过两种途径实现抗菌，一种为抑制 mRNA 与核糖体的结合，另一种为抑制拓扑异构酶 II 的功能[9]。但对其系统的抗菌活性及抗菌谱研究尚未见报道 ......