张斌，梁爱玲，刘勇军

    自 20 世纪 70 年代末以来，全球乳腺癌的发病率一直呈上升趋势。近年来，乳腺癌的发病年龄不断趋于年轻化，我国乳腺癌发病率的增长速度已经超过发达国家增长速度。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局 2012 年公布的乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤的第一位。鉴于此，早发现、早诊断与早治疗成为了预防和治疗乳腺癌的关键。随着对乳腺癌生物学行为研究的不断深入，目前已经形成了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗以及多种辅助治疗为一体的传统治疗方式。化疗作为肿瘤治疗的主要手段，已经广泛应用于肿瘤的临床治疗；但是随着药物治疗的不断进行，肿瘤细胞耐药性是肿瘤治疗中亟需解决的问题。肿瘤细胞耐药性复杂多样，基因的突变、抗凋亡机制的产生、肿瘤细胞微环境的改变均可诱发肿瘤细胞产生耐药。

    1 肿瘤微环境

    正常组织细胞增殖、分化、凋亡以及细胞间的信息传递都有其自身所处的环境，这种环境在细胞与细胞、细胞与组织不断相互作用中达到动态平衡[1]。肿瘤细胞的增殖恶变打破了这一平衡，肿瘤细胞不断去寻求适于自己生长和繁殖的最适环境，即肿瘤微环境[2]。肿瘤的发生、发展和转移均与肿瘤微环境有关。肿瘤微环境包括肿瘤细胞、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和间质组织等[3]。进入人体内的化学药物经血液运输到达肿瘤细胞所处的微环境而起作用。2002 年，Weaver 等[4]指出癌细胞与 ECM 黏附结合后，基底膜驱动的三维结构发生极性化的改变，介导肿瘤细胞凋亡保护机制的形成，肿瘤细胞对依托泊苷产生耐受。这说明ECM 在介导肿瘤细胞耐药机制中发挥了重要作用。除ECM 外，肿瘤微环境中其他的肿瘤间质、血管微环境、免疫细胞和免疫分子都参与了细胞耐药性的产生[5]。另有一些研究表明在肿瘤微环境中，组织细胞的 pH 值和药物浓度分布的改变，也会影响化学药物作用的效果，从而促使肿瘤细胞耐药性的产生[6]。

    2 外泌体与肿瘤

    外泌体是一类直径 40 ～ 100 nm 的双层膜包裹的囊泡[7]。由多种细胞经过“启动-内吞-融合-外排”等一系列过程分泌到细胞外[8]。外泌体在血液、尿液、羊水、唾液、脑脊液、甚至母乳中[9]可以找到，其性质稳定，含有母细胞独特的蛋白质和核酸(包括 DNA、非编码 RNA 和 mRNA)，是其母细胞的“缩影”[10]。研究还发现，外泌体具有转运体的功能，可以携带许多功能物质，如脂类、微小 RNA(microRNA、miRNA 或 miR)、mRNA、DNA 片段以及蛋白质(核糖核酸内切酶、Dicer)等[11-13] ......