李春男，崔春萍

    HPPCn调控HIF-2α促进肝癌细胞的索拉非尼耐药

    李春男，崔春萍

    230032 合肥，安徽医科大学；102206 北京，军事医学研究院生命组学研究所，国家蛋白质科学中心(北京)

    确定 HPPCn 调控低氧诱导因子-2α(HIF-2α)促使肝癌细胞索拉非尼耐药的机制。

    利用实时聚合酶链式反应测定和 Western blot 印迹检测 mRNA 及蛋白水平表达。使用 MTS 测定来确定细胞存活率。细胞 transwell 和划痕实验被用来检测细胞迁移和侵袭的能力。皮下异种移植小鼠模型模拟肿瘤体内转移。

    缺氧诱导肝癌细胞索拉非尼耐药；HIF-2α 参与了缺氧诱导的索拉非尼耐药的发生；HPPCn 沉默通过抑制 HIF-2α 抑制缺氧诱导的索拉非尼耐药。

    持续的索拉非尼治疗产生的抗血管生成效应会引起缺氧，诱导索拉非尼耐药。HPPCn 或 HIF-2α 敲低联合索拉非尼为治疗原发性肝细胞癌提供更有前景的治疗策略。

    癌，肝细胞； 缺氧诱导因子-2α； 索拉非尼； 肝细胞生成素 Cn

    原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)流行性广、发病迅速、生存率低，居世界肿瘤相关死因的第二位。在全世界范围内，每年新诊断 HCC 患者的数量接近 100 万，死亡人数超过 60 万。我国是病毒性肝炎高发区，HCC 的发病率位居世界首位，占全球肝癌病例的50%以上[1]。

    近年来，分子靶向药物的发展为恶性肿瘤治疗带来了新的希望。在 HCC 靶向治疗药物研究中，索拉非尼通过靶向血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)信号和 Raf/MEK/ERK 信号发挥抗血管生成效应，同时诱导肿瘤细胞凋亡[2]，是首个获得批准的 HCC 多靶点靶向治疗药物，也是目前用于晚期 HCC 治疗的一线药物。然而，著名的SHARP 试验，即索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期 HCC 的多中心、随机、Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂相比，索拉非尼对晚期 HCC 患者中位生存期的延长不超过 3 个月[3]。因此，如何抑制肝癌细胞索拉非尼耐药的发生，提高其治疗效果，逐渐成为近年来人们关注的热点。

    缺氧微环境是肿瘤细胞发生多药耐药的重要机制之一。索拉非尼通过阻断 VEGF 信号，抑制肿瘤血管生成，进一步加剧了肿瘤内部缺氧[4-5]，这可能是肝癌细胞对索拉非尼产生耐药，进而影响其疗效的重要原因。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是细胞在缺氧条件下表达的一个重要效应分子 ......