张忍虎

    注射剂过滤除菌的风险控制

    张忍虎

    710100 西安，信息产业电子第十一设计研究院科技工程股份有限公司西安分公司，Email：zhngrh@edri.cn

    注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。《中国药典》规定，根据无菌保证水平(sterility assurance level，SAL)的高低和风险的大小，注射剂首选最终端灭菌工艺，对于不能耐受最终端灭菌工艺的药物，即对热不稳定的一些药物品种，可选择用无菌生产工艺制备。

    无菌生产工艺包括过滤除菌工艺和无菌分装工艺，例如：果糖二磷酸钠注射液属无菌液体灌装，注射用阿奇霉素和注射用氨苄青霉素钠属无菌固体分装(冻干粉针)。其特点是药品溶液经过无菌过滤后，在无菌条件下加入灭菌后的容器中密封或冻干密封或直接无菌粉分装密封。这里重点研究上述类型产品在其生产过程中终端过滤除菌工艺存在的质量风险因素及控制的途径。

    1 过滤除菌工艺

    1.1 GMP 对过滤除菌的规定

    新版 GMP(2010 年修订)附录 1 无菌药品第七十五条规定：可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为 0.22 ~ 0.1 μm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒和支原体全部滤除，可采用热处理法来弥补除菌过滤法的不足。同时规定应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二个已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。过滤除菌工艺是无菌保证水平相对较低而风险相对较高的一种工艺。

    1.2 过滤除菌膜选择的理论依据

    除菌过滤工艺的操作取决于微生物的形态、规格、生长期及其所在液体的性质。主要方法有反渗透、超滤、微孔过滤等。反渗透法可用于离子交换，去除水中的可溶性金属盐之外，也可去除有机物、细菌、热原、病毒和胶体微粒。超滤可分离分子量300 ~ 1 000 000、大小为 1 ~ 20 nm 的粒子 ......