赵跃，高梦远，刘洪涛，李文燕，何红伟，王菊仙

    血浆胆固醇水平升高是冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的主要危险因素[1]，因此降低胆固醇水平有利于预防 CAD。在肝脏中，胆固醇被代谢成胆汁酸并释放到十二指肠中[2]，其中超过 90% 的胆汁酸被回肠顶端钠依赖性胆酸转运体蛋白(ASBT)重吸收，并且通过肠肝循环运回到肝脏中[3-6]。胆汁酸螯合剂(BASs)的使用已经证明增加胆汁酸的排泄可以降低肝脏和血清中的胆固醇水平。因此，抑制 ASBT 功能可以减少胆汁酸的重吸收，从而促进胆汁酸的合成，进而增加胆固醇的消耗[7-9]。此外，由于 ASBT 位于回肠内腔的顶端膜上，抑制剂可以不进入循环系统而阻断 ASBT 活性。因此，ASBT 抑制剂一直被认为是治疗高胆固醇血症的新策略[10-12]。

    相关的研究表明，喹啉类、苯并硫?类和萘酚类等 ASBT 抑制剂 S-1647[13]、S-8921[14]、R-146224[15]、SC-435[16]和 R-16B[17]在动物模型中均可以阻断胆汁酸重吸收并显著降低胆固醇水平(图 1)。已报道的 ASBT 抑制剂 S-8921、R-146224、R-16B 和 SC-435 结构中含有烷氧基苯基、长链烷烃或对二甲苯连接的对称性叔胺或季铵盐的结构片段。而本课题组报道的系列化合物中1-(2,4-二氟苯基)-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺(4a1)也具有潜在的抑制 ASBT 的活性[18]。前期构效关系研究表明，化合物 4a1结构中 7 位 N,N-二甲基氨基和 3 位 3,5-二氟苯酰胺基均有利于 ASBT 的抑制活性。基于以上研究结果，本文以 4a1为先导化合物，利用拼合原理，将烷氧基苯基及直链烷烃或对二甲苯连接的对称性叔胺或季铵盐基团引入到先导化合物 4a1的 N-1 位，设计、合成了一系列-1-(烷氧基苯基)-7-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)-甲酰胺类化合物(图 2)，以期获得活性更优的 ASBT 抑制剂。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    梅特勒 MP-70 熔点仪为瑞士梅特勒-托利多公司产品，温度计未经校正；Bruker ARX-400、Bruker ARX-500 型核磁共振仪为德国 Bruker 公司产品；Agilent-1100 型四极杆液质联用仪为美国Agilent 公司产品；MicroBeta 2 液闪仪为美国 PE公司产品；所有试剂均为市售分析纯或化学纯 ......