邹庚艺，张晓彤，李惠霞

    作者单位：300071 天津，南开大学医学院(邹庚艺、张晓彤)；300060天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心/天津市肿瘤防治重点实验室/天津市恶性肿瘤临床医学研究中心(李惠霞)

    现如今，肿瘤仍是危害人类健康的重大疾病，对于肿瘤的起源主要有两种观点，即克隆形成学说和肿瘤干细胞模型。后者认为肿瘤是由一群包含各种表型和生物学特征的细胞组成，这些细胞具有很强的异质性[1]，肿瘤形成的关键在于其中一小部分类似于成体干细胞的肿瘤细胞，它们分化程度低，致瘤能力强，具有自我增殖及多向分化的潜能，被称为肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)[2-4]。肿瘤干细胞与肿瘤的复发、进展有着密不可分的联系。其中重要的特性莫过于细胞可长期处于静息状态，肿瘤干细胞的细胞间期延长，化疗药物不能对其产生杀伤作用，当其进入分裂期的时候，会导致肿瘤复发。本文主要关注表观遗传学对肿瘤干细胞的分裂、自我更新以及扩散的影响。

    1 肿瘤干细胞的来源与特征

    有假说认为，肿瘤干细胞的起源是由于成体干细胞的突变以及错误的信号调节造成的。位于器官组织中的成体干细胞可以维持静息期，这对肿瘤干细胞的产生有着一定的助力[5]。近年来，不断有研究表明，肿瘤干细胞是由于成体干细胞基因错配而形成，同时肿瘤干细胞又保留了成体干细胞无限增殖的特性[6]。祖细胞是一种来源于干细胞的早期分化类型，相较于干细胞它有更为定向的细胞特征，比如较低的自我更新能力以及有限的复制性[7]。关于祖细胞的特性，很多研究显示其可以分化成为肿瘤干细胞。一个正常的祖细胞，经过诱导后可以分化成多种家系的肿瘤干细胞[8]。另一个关于肿瘤干细胞起源的说法是，体细胞可以作为肿瘤的起源细胞，这种说法首先在 Mintz 等[9]的实验中被证明，他们通过向 6 d 胎龄的小鼠胚胎中注射早期发育畸形的胚胎细胞，证明肿瘤早期可以来源于体细胞的突变。最近关于体细胞细胞核的基因重排可以发育成为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)的发现也同样可以证明这一假说[10]。

    尽管关于肿瘤干细胞来源的方式说法不一，但是这两种理论的走向是基本一致的。无论是肿瘤始动细胞或是肿瘤干细胞，不考虑它们的来源方式，只观察其细胞功能可以发现，它们都具有自我更新的能力，可以进行自我复制，同时不会失去肿瘤的异质性。众多的肿瘤干细胞使得肿瘤组织不断地增生繁殖，从一个小的亚群，逐渐发展并占据大部分组织。

    众所周知，正常的成体干细胞的主要功能就是为其所在的组织提供分化的最终产物——能够维持组织稳定性及功能的体细胞 ......