倪隽，陈淑珍

    乌苯美司抗肿瘤作用研究进展

    倪隽，陈淑珍

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

    乌苯美司(ubenimex)商品名为百士欣(Bestatin)，是细胞表面氨基肽酶N/CD13(aminopeptidase N/CD13，APN/CD13)、氨基肽酶 B 的抑制剂，主要通过调节机体免疫功能及诱导肿瘤细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用。本文就乌苯美司来源及特点、药代动力学特性、抗肿瘤作用及联合用药研究进展作一简要综述。

    1 来源与作用特点

    乌苯美司是 1976 年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉()的培养液中分离而得的一种低分子二肽化合物，化学名为 N-[(2S, 3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，呈白色结晶粉末状，易溶于冰醋酸，在水或甲醇中微溶，结构如图 1 所示。1987 年作为具有免疫调节功能的抗癌辅助药在日本正式上市，国内商品名为百士欣，属于国家二类新药并于 1998 年上市应用，由四川抗生素工业研究所研制，浙江普洛康裕制药有限公司生产，且目前市场上的片剂和胶囊剂具有生物等效性。乌苯美司的临床试验中出现的不良反应主要有皮疹、红斑以及胃肠道反应，继续服药或停药后绝大部分症状会自行消失[1]。

    图 1 乌苯美司化学结构

    2 药代动力学特性

    乌苯美司在体内作用时间较短，成人单次口服 30 mg 后 1 h 血药浓度达到峰值(2.2 μg/ml)，随后呈双相性下降，主要分布于肝脏、肾脏和小肠，极少数进入红细胞和骨骼肌[2]。免疫细胞化学方法结果显示，乌苯美司在小肠中主要分布于上皮细胞微绒毛、胞质与胞核中，并在有寡肽转运蛋白(peptide transporter，PEPT)1 和 PEPT2 存在的部位大量聚集[3]，且涉及有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)1 和 OAT3 的参与[4]。Inui 等[5]通过观察兔小肠刷状缘膜囊泡发现乌苯美司的吸收受氢离子梯度及膜电势的影响，加入阳性对照头孢菌素或缩二氨酸处理后，乌苯美司的吸收会被抑制，表明 H+/二肽转运系统是肠道对乌苯美司的主要吸收方式。经体内代谢后，乌苯美司的原型以及两种生物活性代谢产物(-)-N-[(2S,3R)-3-amino- 2-hydroxy-4-(4'-hydroxy)phenylbutyryl]-L-leucine(OH-ubenimex) 和 (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid[(2S,3R)-AHPA] 分别以 67% ~ 73%、9% ~ 25% 和 2% ~ 5% 的比例随尿液排出[6] ......