许晓双，张大为

    以HIV-1 IN-LEDGF/p75相互作用为靶点的抑制剂筛选

    许晓双，张大为

    213001 常州，江苏理工学院生物信息与医药工程研究所

    晶状体上皮源性生长因子 p75 蛋白(LEDGF/p75)与 HIV-1 整合酶(IN)之间的蛋白-蛋白相互作用是开发抗 HIV-1 药物的有效靶点，本文旨在寻找以 HIV-1 IN-LEDGF/p75 相互作用为靶点的小分子抑制剂。

    采用均相时间分辨荧光技术(HTRF)筛选了 799 个化合物，比对 IN-LEDGF/p75 相互作用的抑制活性。

    发现 5 个化合物——肾上腺酮、6-溴-1,2-二氢萘-1,2-二酮、头孢噻吩、根皮含柘树呫吨酮 L 和迷迭香酸对该相互作用表现出不同程度的抑制作用，其 IC50值分别为 12.3、22.7、26.2、18.5 和 1.13 μmol/L。

    为 HIV-1 IN-LEDGF/p75 相互作用抑制剂的发现以及新的抗 HIV-1 药物的开发提供了重要基础。

    HIV 整合酶； HIV 整合酶抑制剂； LEDGF/p75； 均相时间分辨荧光技术； 蛋白-蛋白相互作用

    人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是引起获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)的病原体。HIV 属于逆转录病毒科()慢病毒属()，是一类潜伏期很长的病毒。人群中流行的 HIV 病毒主要有 2 种亚型：HIV-1 和 HIV-2。HIV-1 具有较高的毒力，更容易传播同时也导致了全球大多数国家的 HIV 感染[1]。目前，针对该病毒缺乏有效的疫苗或者治愈手段，而针对病毒复制不同阶段开发的化学治疗药物仍然是防治艾滋病的有效途径[2]。

    HIV-1 整合酶(integrase，IN)介导逆转录后形成的病毒 DNA 与宿主细胞基因组的整合，是病毒复制所必需的关键酶，也是研究抗艾滋病药物的重要靶标[3]。目前，经美国 FDA 批准上市的 IN 抑制剂有 3 个，包括雷特格韦(raltegravir，RAL)、埃替格韦(elvitegravir，EVG)和度鲁特韦(dolutegravir，DTG)，均为 IN 链转移反应抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTIs)[4-5]。随着 3 种 INSTIs 在临床的应用，针对它们的耐药性突变病毒株已经出现[6] ......