龚晨，廉明明，张大鹏，王娜，彭海生

    含酸敏感化学键的pH敏感性脂质体在肿瘤治疗中研究进展

    龚晨，廉明明，张大鹏，王娜，彭海生

    150076 黑龙江，哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心(龚晨)；163319 黑龙江，哈尔滨医科大学大庆校区药学院(廉明明、张大鹏、王娜、彭海生)

    化学药物治疗简称化疗，是癌症治疗的有效手段之一，阿霉素(doxorubicin，DOX)、紫杉醇(paclitaxel，PTX)等用于化疗的细胞毒性物质可显著改善癌症患者的生活质量[1]。但多数成药的细胞毒性成分对肿瘤细胞选择性差，且存在非靶向性的全身副作用。迄今为止，这些问题仍然是化学治疗的主要瓶颈[2]。为了提高肿瘤细胞选择性，改善抗癌疗效，多功能纳米系统研发受到了普遍关注[3]。常见的药物递送系统包括：胶束[4]、脂质体[5]、金属纳米粒子[6]、二氧化硅粒子等[7]。

    脂质体是一种粒径分布在 100 nm 左右，具有磷脂双分子层结构，用于药物递送和成像应用的超分子纳米载体[8]。脂质体递送药物的优点有以下几点：①能够提高包封药物的溶解度；②能够提高药物稳定性，防止药物发生降解；③具有被动靶向能力(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)，减少包封药物的非特异性副作用和毒性，提高其疗效及治疗指数；④通过化学修饰，在脂质体表面连接特异性配体，使药物具有主动靶向性；⑤与多种生物材料有较高的相容性。基于脂质体的以上性质，使得其在临床试验中有广泛应用，脂质体制剂通过使用被动和主动靶向策略，增加癌细胞中药物的细胞内浓度，同时最小化正常细胞中的毒性，从而增强抗癌作用并降低全身毒性[9]。

    正常组织与血液的 pH 值在 7.0 ~ 7.4 之间，而癌细胞在需氧或厌氧条件下都有很高的糖酵解速率，糖酵解使葡萄糖转化为乳酸，从而导致肿瘤细胞周围的 pH 低于正常组织呈现酸性。已经证明肿瘤组织具有 5.7 ~ 7.0 的酸性 pH 值，内体和溶酶体则具有更低的 pH 值，在 4.5 ~ 5.5 范围内。用于癌症治疗的药物和载体通过胞吞作用内化进入肿瘤细胞，随后被内体和溶酶体捕获，因此常常设计 pH 敏感的药物递送系统应用于抗癌药物的肿瘤细胞递送[10]。通常基于以下两种策略设计并制备 pH 敏感性脂质体。

    首先，在脂质体制备过程中，引入可质子化或可去质子化的脂材，常用的可质子化基团包括氨基、咪唑基等，可去质子化基团包括磺酸酯和羧基等。以酸性基团为例，在生理 pH 条件下 ......