张梦然，刘金梅，弓建华，刘秀均

    坏死性凋亡与肿瘤治疗

    张梦然，刘金梅，弓建华，刘秀均

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室(张梦然、弓建华、刘秀均)；250022 济南，山东特殊教育职业学院(刘金梅)

    在多细胞生物个体中，细胞增殖和死亡之间的动态平衡是维持生物体内环境稳态的必要条件，也是生物体生长发育的重要条件之一。当体内细胞过度增殖或细胞正常死亡受到抑制时，恶性肿瘤的发生率大大增加。因此，有研究者认为，恶性肿瘤的两大显著特征为细胞无限增殖和死亡抑制[1]。在传统意义上，人们将细胞的死亡分为调控型和非调控型两类。然而，近年来研究发现，细胞坏死也可以像细胞凋亡一样受到遗传物质的调控，这是一种新型的细胞死亡机制。因其由基因控制但细胞形态表现为细胞坏死，所以又称为坏死性凋亡，并且其调控过程不经含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)介导。大量的研究证明，坏死性凋亡或程序性坏死在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移以及耐药中发挥着重要的作用。本文将对坏死性凋亡机制及其有别于凋亡、坏死等的特点，在肿瘤治疗中的潜在应用等做简单阐述，以期为肿瘤治疗提供新靶点、新思路。

    1 坏死性凋亡是一种重要的细胞死亡形式

    随着研究的深入，越来越多的细胞死亡方式被发现和命名，例如凋亡、坏死、自噬、裂亡、胀亡、类凋亡、铁凋亡及坏死性凋亡等[2]。凋亡和坏死是人们认识最早也是最经典的两种细胞死亡方式。前者作为一种由遗传基因控制的细胞自主、有序的死亡方式，不仅是生物体内绝大多数细胞在特定的生长发育阶段都会发生的现象，而且是生物体内细胞保持正常活性和功能必不可少的过程。与凋亡不同的是，坏死一般情况下被认为是非可控的，是从形态学上的特点来定义的一种死亡方式。外界抑制因素过强可直接引起坏死，是一种受环境影响的细胞被动死亡。然而，近年来的研究表明，细胞坏死也可以受到细胞内信号传导通路调控，它可以不经 caspase 介导，因此在凋亡通路被抑制时仍然可以发挥作用，其细胞形态学表现与常规坏死一致。2005 年，Degterev等[3]首次发现并命名了受调节的坏死。这其中包含多种方式，如继发性坏死、自死亡、铁凋亡、细胞焦亡、PARP-1 依赖性细胞死亡、坏死性凋亡、亲环素坏死等。其具有坏死的形态学特征，如细胞核碎裂、细胞和细胞器肿胀以及细胞质膜破裂等。

    越来越多的研究表明，坏死性凋亡是一种重要的细胞死亡机制。在许多免疫系统疾病、慢性肾脏病、脑缺血、心肌缺血、急性和慢性神经退行性疾病、肿瘤等多种人类病理活动中具有重要作用[4-5] ......