高建超

    近年来，国内外创新性生物治疗技术进展迅速，包括细胞治疗方法在内的新技术、新应用、新成果不断涌现，在恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、再生医学等多个领域显示出巨大的应用潜力，世界主要发达国家均将细胞和基因治疗作为医药领域重点支持和发展的方向，我国也制定了一系列加快生物医药产业发展的方针和政策，以满足广大患者对新技术、新疗法的迫切需求。随着我国科研投入和技术实力的不断加强，国内开展的细胞和基因治疗临床研究逐年增加，对于相关产品产业化和临床应用的呼声也越来越高。但另一方面，行业内对细胞治疗的医疗技术或药品属性如何认定、新产品如何转化为临床应用等也存在较大争论，在一定程度上阻碍了行业的持续健康发展，也限制了产业投资的热情和积极性。

    1 细胞治疗的分类和风险特点

    细胞治疗的分类方式非常多样，作用原理包括细胞免疫、再生医学等；根据供体来源分为自体细胞、同种异体细胞和异种细胞等；根据细胞来源和分化潜能分为干细胞、前体细胞和成熟体细胞等；体外操作方法包括常规培养、定向诱导分化、基因编辑、遗传修饰等[1]。目前最常见的体细胞治疗是肿瘤免疫细胞治疗，主要包括树突状细胞/细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)[2]和过继性细胞治疗(adoptive cell therapy，ACT)等，其中 ACT 包括细胞因子诱导的自然杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)以及 T 细胞受体嵌合 T 细胞(TCR-T)等[3]；干细胞治疗包括胚胎干细胞(ESC)、组织特异性前体干细胞(TSPSC)、间充质干细胞(MSC)、脐带干细胞(UCSC)、骨髓干细胞(BMSC)和诱导多潜能干细胞(iPSC)等[4]。

    不同类型细胞制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同。非同源性异体或异种使用、外源基因片段的导入、体外诱导分化、全身性作用、高分化潜能等因素均可能影响细胞回输后的生物学特性。此外，复杂的体外操作、培养过程使用多种外源因子或试剂等均可能增加细胞质量控制的难度，进而提高临床应用的安全性风险。例如，DC-CIK 是目前国际上研究和应用最广泛的细胞疗法之一，制备工艺和外源性干预相对简单，在部分临床研究中取得了较好的疗效，且安全性总体良好[5-6]。相较之下，CAR-T 细胞表达了外源性基因片段，体外操作的复杂性远高于 DC-CIK，在明显增强 T 细胞体内杀伤特异性和活力的同时，细胞因子风暴(CRS)、神经毒性(CRES)等严重不良反应的发生频率也显著提高[7-8] ......