杨梦夏，张晋，杜郁，何维，王雪蕾，王丽，洪斌

    糖代谢、脂质代谢是十分复杂的生理过程，与营养调节[1]、激素调节[2]和体内平衡[3]有关，而代谢受损是许多难治性慢性疾病如肥胖[4]、非酒精性脂肪肝[5]和 2 型糖尿病[3]的主要特征。目前的研究表明，转录因子人叉头框蛋白 O1(FoxO1)参与糖脂代谢并在相关疾病的发展中起到关键作用[6-8]。动物实验和临床研究均显示，在脂肪肝和胰岛素抵抗的病理状态下，肝细胞核内 FoxO1 表达明显增加，从而引起糖脂代谢紊乱[9-10]。而伴随体重减轻和胰岛素抵抗的改善，可使 FoxO1 表达趋于正常并向细胞核外转移失活[11]。研究还证明，阻断 FoxO1 的表达可显著改善动物的血糖、血脂异常及肝内的甘油三酯沉积[12-14]。因此调节 FoxO1 的表达或活性有望成为糖尿病、脂代谢紊乱等疾病药物发现的潜在靶标。

    FoxO 是 Forkhead 蛋白家族的亚群之一，它在哺乳动物细胞中由 4 个不同的基因编码组成，分别为 FoxO1、FoxO3、FoxO4 和 FoxO6[15]。FoxO 家族广泛参与调节细胞活动如应激抵抗、代谢和细胞凋亡等[15]。FoxO 蛋白主要通过结合共有核心识别序列起转录激活的作用且其活性受到胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)信号通路的调控[16-19]。FoxO1 是 FoxO 家族最早发现的成员[20]，可以通过识别靶基因启动子区的胰岛素反应元件(insulin response element，IRE)继而调控下游靶基因的表达。FoxO1 是磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(Akt)的底物[21]，在胰岛素信号调控中起重要作用。转录因子 FoxO1 通过与糖异生关键酶葡萄糖 6 磷酸酶(glucose 6 phosphatase，G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)基因启动子区的 IRE 结合，调节这两个基因的表达[22]，从而影响糖异生的过程。微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)是一种转运蛋白，催化脂质转运到 apoB 分子上的，在极低密度脂蛋白(very lowdensity lipoprotein，VLDL)的组装与合成中起重要作用[23]。研究表明，MTP 是 FoxO1 的靶基因，FoxO1 介 导胰岛素依赖的肝 MTP 表达继而调控肝脏 VLDL 的产生 ......