段爱军，苗庆芳

    间皮素(mesothelin，MSLN)是一种细胞表面糖蛋白，在正常组织中很少表达，但在卵巢癌、胰腺癌和恶性间皮瘤等肿瘤组织中高表达[1]，因此间皮素有望成为癌症治疗的重要靶点。由于间皮素基因敲除小鼠未发现表型异常，所以间皮素的生物学功能目前仍不清楚，但有研究表明间皮素可能在肿瘤细胞增殖、黏附及耐药性方面起着重要作用。采用抗间皮素抗体、抗体偶联药物(ADC)、免疫毒素、嵌合抗原受体 T 细胞、间皮素肿瘤疫苗等手段，治疗高表达间皮素的肿瘤的方法正在发展，并逐步走向应用。本文将针对间皮素的结构与功能、在恶性肿瘤中的表达及以其为靶点的药物研究进展情况进行综述。

    1 间皮素的发现及其结构特征

    20世纪90年代初，由于用于实体肿瘤治疗的靶点太少，Pastan 和 Hassan[2]发起了一个新的研究项目，来寻找在肿瘤细胞中高表达但在正常组织细胞中低表达或不表达的细胞表面蛋白，间皮素就是在这个过程中被发现的。

    间皮素基因位于染色体 16 p13.3，全长 8 kb，其 cDNA 包含 213 bp，含有 1884 bp 的开放阅读框，17 个外显子，编码 628 个氨基酸，翻译后成为分子量 69 kD 的前体蛋白。间皮素前体蛋白被弗林(furin)蛋白酶水解为两个部分，羧基端的疏水序列被糖基磷脂酰肌醇(GPI)取代并通过 GPI 锚定在细胞膜上，分子量为 40 kD，称为间皮素；氨基端部分释放入血或进一步降解，分子量为 31 kD，称为巨核细胞集落刺激因子(megakaryocyte-potentiating factor，MPF)(图1)[3]。目前认为间皮素至少存在 3 个异构体，其中异构体 3 是间皮素在蛋白酶的作用下水解，然后从细胞表面脱落而成，称为可溶性间皮素相关肽(soluble mesothelin-related peptide，SMRP)[4]，可在血清中被检测到，因此可作为某些肿瘤如恶性间皮瘤、胰腺癌和卵巢癌的诊断标记物。

    2 间皮素的生物学功能

    到目前为止，间皮素的大部分生物学功能仍处于未知状态。有学者诱导间皮素基因纯合子小鼠该基因突变失活。这些间皮素缺陷小鼠体内没有相关 mRNA 和蛋白表达，但是它们没有出现任何可检测的表型，并且不论雌雄都能正常繁育后代，这表明间皮素并非小鼠正常生长发育繁殖所必需。而随着人们对肿瘤中间皮素的研究越来越深入，已经发现它在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用[5]。 ......