李倩，周君梅

    cGAS-cGAMP-STING信号通路在神经系统疾病中的研究进展

    李倩，周君梅

    200040 上海市儿童医院/上海交通大学附属儿童医院中心实验室

    胞质病原体 DNA 或是线粒体 DNA 均可作为免疫原分子激活细胞的固有免疫反应。位于细胞内的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，如 ZBP1(Z-DNA-binding protein 1)和 AIM2(absent in melanoma 2)等可识别哺乳动物细胞内的胞质 DNA[1]。最近，研究者们新发现了一种广泛表达的胞质 DNA 感受器——环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic adenosine-adenosine synthase，cGAS)。cGAS 是核苷酸转移酶家族的成员，能够识别胞质 DNA，催化并合成第二信使——环化二核苷酸(cyclic AMP-GMP，cGAMP)。cGAMP 可通过激活内质网上的膜蛋白干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)，促进I 型干扰素(interferon，IFN)表达。作为细胞固有免疫反应调节机制，已证实 cGAS-cGAMP-STING 信号通路参与机体抗病毒感染、肿瘤、炎症等病理过程[2]。此外最新研究显示，在神经系统相关疾病中，cGAS-cGAMP-STING 通路也发挥着重要调节作用。本文将针对 cGAS-cGAMP-STING 信号通路在感染性神经系统疾病、神经退行性疾病以及神经肿瘤等疾病中的研究进展作一综述。

    1 cGAS-cGAMP-STING 信号通路

    1.1 DNA 感受器 cGAS

    2013 年，James Chen 课题组在病毒感染的细胞内，利用液相色谱-质谱联用技术发现了能激活细胞产生 I 型 IFN 的物质 cGAMP。cGAMP 能够与 STING 结合从而激活 I 型 IFN 免疫反应[3]。随后，他们通过蛋白纯化与质谱技术鉴定出能够合成 cGAMP 的酶——cGAS。研究中发现，胞质内的 DNA 可以激活 cGAS，cGAS 催化生成的 cGAMP 可激活下游的转录因子 IRF3 并诱导 STING 依赖的 IFNβ 表达。cGAS 属于核苷酸转移酶家族成员，小鼠 cGAS 蛋白结构包括 N端的 DNA 结合区，中间段的 NTase 催化结构域，以及 C 端的 Mab21 结构域[4]。通过 cGAS 突变体功能研究显示 ......