苏城，卢锦标

    结核分枝杆菌感染人群的免疫干预进展

    苏城，卢锦标

    102629 北京，中国食品药品检定研究院结核病疫苗室

    自结核病的病原体——结核分枝杆菌(，Mtb)被 Robert Koch 发现以来，结核病患者的免疫治疗研究就此拉开了帷幕[1]。Koch 当仁不让地成为开展结核病免疫治疗的第一人。他发现，豚鼠初次皮内攻击 Mtb 4 ~ 6 周后，再次皮内注射 Mtb 活菌或结核菌素(旧结核菌素，OT)，会使豚鼠的病理性反应有所减轻，表现为注射部位的病灶很快坏死并脱落，而留下的溃疡通常较易愈合[2]。动物实验上的这种好转迹象给了 Koch 启发。然而，当他用结核菌素对结核患者进行免疫治疗时，却产生了意想不到的后果，部分结核病患者的病变加重，出现发烧和休克等症状，甚至注射后几小时内死亡[3]。这种现象(即 Koch 现象)的原因在于，已感染 Mtb 个体再次接触大量结核抗原后，浅表处病灶组织的坏死并不能起到保护作用，反而导致深层病灶大量结核活菌的暴露，使得 T 细胞介导的特异性细胞因子大量表达释放，引起组织损伤，甚至器官衰竭[3]。

    随着第一代抗结核药物链霉素和异烟肼的出现，第一代免疫治疗方式由于高风险而很快被抛弃。抗生素优异的治疗效果挽救了无数结核患者的性命，然而，其治疗弊端也如影随行，长期的肝肾毒性导致患者不耐受，依从性低，既降低了疗效，又增加了耐药结核的风险。时至今日，抗结核药物已开发多达三十余种，这种弊端仍无法避免，且由于新化学药物开发的周期越来越长，“新药-耐药-新药”的研究模式也难以为继，并导致了各种耐药结核的出现。因此，在化学药物治疗方式作为当前结核病主要控制手段的同时，免疫治疗又重新进入研究者的视野，期待能成为结核病患者治疗的新方法。同时，由于结核潜伏感染(LTBI)人群约占总人口的 1/4[4]，这部分人群的免疫预防也成为结核病防控的关键。本文针对 Mtb 感染人群(结核病患者和 LTBI)的免疫干预措施进行综述，为国内结核病疫苗研究者提供借鉴。

    1 结核病患者的免疫治疗

    结核病患者的免疫干预措施一般是在化疗的基础上，增加免疫治疗，以提高结核病的治愈率。抗生素对生长期结核菌的杀灭作用立竿见影。常规的化疗可迅速杀死大量结核菌，但极少部分结核菌转入休眠期后，由于代谢不活跃，化疗效果大打折扣，这也是目前临床上化疗常需要长达半年以上的原因所在。而通过疫苗免疫，激发机体的免疫功能，有望提高机体清除结核菌的能力。目前，先化疗后免疫模式在分枝杆菌菌体灭活疫苗上研究得较为深入 ......