尤信信，杨争，刘新光

    结核抗体的研究进展

    尤信信，杨争，刘新光

    523808 东莞，广东医科大学衰老研究所(尤信信、刘新光)；518020 广东，深圳市慢性病防治中心(杨争)

    结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病。虽然近 10 年我国肺结核患者数呈缓慢下降趋势，但是近 5 年发病死亡率出现急剧回升。造成这种局面的原因首先在于耐药结核(DR-TB)、耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的流行及其比例的上升；其次，近 50 年来抗结核新药凤毛麟角，耐多药结核病甚至达到无药可用的局面；再次，结核免疫机制复杂，新型高效疫苗的开发进展缓慢。因此，面对严峻的结核病防控形势，阐明结核免疫的关键机制，开发抗结核新药具有重要意义。除了化学药物和抗生素，结核分枝杆菌特异性抗体被报道具有防止感染、杀灭胞内细菌、降低菌载量、减轻病症等作用，然而结核分枝杆菌特异性单克隆抗体的研究比较少见，早期研究者开发出来的少数单克隆抗体应用效果不佳。由于没有理想的疫苗，目前控制结核病的主要策略是早期发现和早期治疗活动性结核患者。然而，我国已将近 50 年没有抗结核新药批准上市，链霉素(1944 年)、异烟肼(1952 年)、吡嗪酰胺(1954 年)、利福平(1965 年)、乙胺丁醇(1968 年)等抗结核一线药物以及一些常用的二线药物从 20世纪 60 年代开始一直被使用到现在，加上抗结核治疗疗程长、药物毒副作用大、病人依从性差，相当比例的患者(4.6%)因治疗失败而结核病复发，并产生多药抗性，以致发展为无药可用的严重耐多药结核和难治性结核病[1]。虽然 2000 年美国 FDA 批准的利奈唑胺对耐药结核的治疗效果显著，但是其价格昂贵，单药月费用接近 2 万元，而另一新药贝达喹啉在我国仍处于临床试验。因此，耐多药结核的流行传播成为严重危害人民健康的重大公共卫生问题，有效的结核菌中和抗体及新型抗结核药物的开发具有重要意义。

    1 结核抗体的杀菌作用

    与传统的抗生素或化疗药物不同，靶向宿主的定向治疗(host-directed therapy，HDT)作用于结核菌抑制或逃避宿主免疫机制中的重要环节，为结核病尤其是耐多药结核有效治疗提供了新的愿景。在过去的 10 年中，结核分枝杆菌的宿主免疫机制研究主要集中在 T 细胞免疫方面，体液免疫被认为是无效或者效率低下而常常被人忽视，特别是 2011 年开始，WHO 不建议用血清抗体检测法来诊断结核感染[2]，更加剧了这种不平衡。然而，结核分枝杆菌特异性抗体并不是无效的 ......