李承群，苏瑾，李桂玲

    综述

    微粒给药系统在肝纤维化治疗中的研究进展

    李承群，苏瑾，李桂玲

    1 主动靶向型给药系统

    1.1 脂质体给药系统

    脂质体是球形人造囊泡，其包含一个或多个含水隔室的磷脂双层。脂质体可以在其双隔室结构内包封多种亲脂性(疏水性)和亲水性药物，是一种用于肝脏靶向递送的生物相容性纳米载体[6]，具有生物相容性好、生物降解度高和低毒性等优点。HSC 是肝纤维化的中心介质，肝损伤导致的 HSC 激活、增殖及转化是肝纤维化过程中的重要环节，而基质金属蛋白酶-2(MMP-2)在该环节中起重要作用。由于 HSC 细胞膜上具有表达丰富的维生素A(VitA)受体，因此该受体成为肝纤维化治疗的潜在靶标。基于以上思路，Li 等[7]以 VitA 为靶头，利用双环己基碳二亚胺-1,3-二氨基戊烷缩合法将 VitA 偶联到脂质体表面，并通过旋转薄膜蒸发法构建了 VitA-偶联脂质体(VitA-lips)载体系统。研究结果表明，脂质体显示出较低的细胞毒性和较高的MMP-2 siRNA 结合能力，能有效地将 MMP-2 siRNA 递送至 HSC-T6 细胞。用载 MMP-2 siRNA 的脂质体(VitA-lip-MMP-2 siRNA)处理 HSC 时，MMP-2 的 mRNA 表达和活性以及 α-平滑肌肌动蛋白和 I 型胶原的蛋白表达水平显著降低。这些结果表明，抑制 HSC-T6 细胞中 MMP-2 的表达可能有助于预防肝纤维化，为开发针对 MMP-2 的慢性肝纤维化的特异性药物提供了基础数据支持。

    另有研究人员以 Arg-Gly-Asp(RGD)肽为靶头，将其修饰到脂质体表面，并包载氧化苦参碱(OM)，用于治疗四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化。实验结果表明，OM 可通过抑制肝细胞活力、诱导细胞凋亡、下调纤维化相关基因表达等作用减轻肝纤维化；与游离药物相比，将 OM 包载于 RGD 脂质体中，可增强 OM 与 HSC 的结合，增强对 CCl4诱导的肝纤维化的治疗作用[3]。

    Li 等[8]研究发现，纳米脂质体可靶向活化的肝星状细胞(aHSCs)对肝纤维化的作用，用靶向纳米脂质体(pPB-SSL)可将重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rhTRAIL)特异性地递送到纤维化肝脏中。通过体外和体内实验，发现由 pPB-SSL 递送系统携带的 rhTRAIL 能够延长血液循环时间，特异性靶向 aHSC，并在体外和体内减轻纤维化[9]。

    1.2 胶束给药系统 ......