王小兵，于涛

    综述

    细胞核靶向纳米药物递送系统的研究进展

    王小兵，于涛

    150040 哈尔滨，东北林业大学生命科学学院/东北盐碱植被恢复与重建教育部重点实验室

    药物治疗是目前肿瘤治疗中最常用的方法，但由于药物的肿瘤选择性差，常规化疗的效果并不理想且副作用大。目前，利用具有靶向功能的纳米载体搭载药物靶向肿瘤是一种尚处在研究中的策略[1]，然而这些纳米载体仍不能达到理想的治疗效果[2]。研究表明，抗肿瘤药物借助药物载体内化进入细胞后大多不具有靶向作用于特定的亚细胞器的能力，还存在被细胞内的溶酶体吞噬、降解的可能，从而影响药物的治疗作用[3]。大部分抗肿瘤药物是以细胞核内 DNA 为作用靶点，如喜树碱(camptothecin，CPT)、阿霉素(doxorubicin，DOX)和顺铂等都是通过破坏 DNA 结构，影响复制和转录过程发挥抗肿瘤活性[4-6]。因此，如何将化疗药物高效运送至细胞核是改善上述药物治疗效果的关键。

    细胞核是高度分化的细胞器，具有双层磷脂膜，核膜上直径 30 ~ 50 nm 的核孔复合体(nuclear pore complexes，NPCs)是物质进入细胞核的通道。从机制上讲，利用纳米载体跨越细胞核膜将药物精准地送入核内，既要求载体具有足够小的尺度以通过核孔复合体，又要具有充足的空间容纳药物，还要便于化学修饰从而连接核定位序列信号分子，最终才能在被肿瘤细胞高效摄入并通过核孔复合体主动转运到核内发挥药效(图 1)。富含赖氨酸的经典核定位信号(nuclear localization sequence，NLS)能够与 α 输入蛋白和 β 输入蛋白结合，然后通过消耗 GTP 经核孔复合体转运进入细胞核，另富含精氨酸的 TAT 多肽则通过与 β 输入蛋白结合，从而转运进核[7]。此外也可通过核膜融合的方式进入细胞核，如以聚醚酰亚胺(polyetherimide，PEI)为代表的阳离子聚合物在逃离溶酶体后，可以通过自由扩散方式接近细胞核，然后通过静电作用与带负电荷的核膜融合，从而进入到细胞核中[8]，但目前 PEI 主要应用于构建基因递送载体，而用于药物递送的报道较少。本文综述了近年来细胞核靶向药物传递系统的最新研究进展，为更多细胞核靶向药物传递系统的设计提供依据。

    1 无机细胞核靶向纳米药物递送系统

    1.1 二氧化硅纳米粒子

    二氧化硅纳米粒子根据孔径大小可分为 3 种：微孔、介孔、大孔，在药物递送系统的研究中应用最多的是介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles ......