张佳唯，廉明明，石立旺，张大鹏，唐淑坤，彭海生

    ·综述·

    聚乙二醇双官能基异端修饰的研究进展

    张佳唯，廉明明，石立旺，张大鹏，唐淑坤，彭海生

    150076 黑龙江，哈尔滨商业大学药学院(张佳唯)；163319 黑龙江，哈尔滨医科大学大庆校区药学院(廉明明、石立旺、张大鹏、唐淑坤、彭海生)

    聚乙二醇(PEG)是一种惰性、非致癌性聚合物，目前是修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一[1-2]。聚乙二醇已被证明可以增强疏水性药物、蛋白质、核酸、脂质体的溶解性、提高稳定性和延长循环时间[3-4]。此外，PEG 还能通过增强渗透和保留(EPR)效应实现特异性肿瘤靶向治疗[5-6]。PEG 现已成为生物技术和生物医学界关注的焦点，广泛应用于大分子与表面的连接、药物和脂质体的靶向性、纳米颗粒功能化等诸多领域[7-11]。

    近年来，科研工作者们将重点放在将两个不同生物活性部分连接到单个 PEG 链上，从而使靶向基团和治疗剂同时与单个 PEG 链连接[12-14]。我们把这种可以连接两个不同生物活性部分的 PEG 称为异双官能 PEG，异双官能 PEG 具有 X-PEG-Y 结构，其中 X 和 Y 是不同的功能基团，可以定向选择性连接不同基团，应用于大分子与表面的连接，位点特异性药物和脂质体的靶向性，以及纳米颗粒的功能化[15]。例如一端为甲氧基封端的 PEG(MeO-PEG)可以在其另一端修饰为巯基、羟基、氨基、羧基等活性基团。巯基可以进一步与金表面连接形成纳米金；羧基、氨基、巯基等活性基团可以与蛋白和多肽连接，提高其分子大小，增加水溶性，优化其特征的同时还可以保留其主要生物活性；异双官能 PEG 还可以与紫杉醇等疏水性抗癌药物连接形成疏水胶束，达到缓释作用；将异双官能 PEG 一端与靶向基因相连，另外一端与治疗剂相连，不仅可以延长药物在体内的循环时间减少给药频率，还可以实现药物的靶向治疗，具有提高药效的潜力[16-18]。这种异双官能的 PEG在有机合成、高分子合成、多肽合成[19]、药物的缓释控释以及靶向释药等方面均有广阔的应用前景。

    异双官能 PEG 衍生物的合成方法可分为三类。第一类通过链式倍增法获得；第二类无需色谱纯化即可合成双官能聚乙二醇；第三类通过去环化法。本综述将根据以上三种分类方式介绍近年来异双官能基聚乙二醇的合成方法及研究进展。

    1 通过链式倍增法获得双官能聚乙二醇

    通过链式倍增法获得双官能聚乙二醇，是以被活化的四甘醇衍生物或设计一个连接起始物为起始合成原料 ......