孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁炜，姚运红，胡新荣

    ·综述·

    eIF4E和cyclin D1在肿瘤中的调控机制及临床治疗进展

    孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁炜，姚运红，胡新荣

    523000 东莞，广东医科大学肿瘤研究所

    真核翻译起始因子 4E(eIF4E)是在大约 30%的人类癌症中表达升高的有效致癌基因，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌以及白血病和淋巴瘤[1-2]。细胞周期蛋白 D1(cyclin D1)同样在乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、结直肠癌和肺癌等中存在异常表达，且在胰腺癌、皮肤黑色素瘤、子宫内膜癌等肿瘤中，cyclin D1 影响局部浸润、转移和患者预后[3]。两者在肿瘤的发生发展中都发挥着重要的作用，因此探讨两者之间的调控机制，并针对其调控通路开发靶向治疗药物显得意义重大。

    1 eIF4E

    1.1 eIF4E的调控机制

    eIF4E 作为翻译起始因子，调控细胞内靶基因的转录翻译过程，在发挥生理功能过程中形成翻译起始复合物 eIF4F。eIF4F 由 3 种蛋白质组成：5' 帽结合蛋白 eIF4E、脚手架蛋白质 eIF4G 和 RNA 解旋酶 eIF4A[4]。众所周知，真核生物 mRNA(细胞质中)结构包括 5' 端帽子结构(5'm7G 帽)、5' 端非翻译区(5'UTR)、翻译区(编码区)、3' 端非翻译区(3'UTR)和 3' 端多聚腺苷酸尾巴。eIF4E 能结合 mRNA 的 5'm7G 帽，eIF4A 发挥 RNA 解旋酶的功能解开 5'UTR 的二级结构，而 eIF4G 则充当支架蛋白，起稳定 eIF4F 复合物结构及增强 eIF4A 解旋酶的作用[5]。

    在胞质中，eIF4E 通过结合 mRNA 的 5'm7G 帽而在 mRNA 转录和靶基因的翻译中发挥作用[6]。在大多数细胞类型中，除了细胞质外，eIF4E 还存在于细胞核和整个核质中。在核内，eIF4E 选择性转运特定 mRNA，如 VEGF、cyclin D1和 ODC(鸟氨酸脱羧酶)到细胞质而不影响管家基因 mRNA，如 GAPDH 和 actin的转运或改变其转录水平[7]。

    1.1.1 调控 eIF4E 自身活性 eIF4E 主要的磷酸化位点是 Ser53，但 Ser209 位点的磷酸化也可提高 eIF4E的活性，eIF4E 磷酸化后与 mRNA 的亲和力明显增加。研究表明 eIF4E 磷酸化会诱导淋巴瘤细胞的增殖[8]。

    1.1.2 调控 eIF4F 复合物的组装 真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 4E-BPs 包括 4E-BP1、4E-BP2 和4E-BP3 ......