王悦璇，刘秀均

    ·综述·

    顺铂的作用靶点及耐药机制的研究进展

    王悦璇，刘秀均

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

    癌症已成为全球第二大死因。根据国际癌症研究机构的统计，2018 年全球新诊断的癌症病例为 1810 万例，全球死亡人数为 960 万[1]。顺铂是 1978 年 FDA 批准的首个用于癌症治疗的铂类化合物，常用于治疗多种类型的癌症，包括卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、结肠直肠癌、膀胱癌和肺癌等[2-4]，具有抗癌谱广、作用机制独特、利于临床联合用药等特点。然而，顺铂的耐药性大大限制了它的临床应用。因此，我们期待通过增强顺铂对肿瘤细胞的细胞毒作用以及减少肿瘤对顺铂的耐药来进一步提高顺铂的临床价值。

    1 顺铂的作用机制

    顺铂的抗肿瘤作用与 DNA 损伤和 DNA 合成的抑制相关。顺铂与 DNA 相互作用形成 DNA 加合物，导致 DNA 链内或链间交联，激活多种信号通路，诱导氧化应激，激活细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞死亡[5-6]。

    1.1 顺铂导致 DNA 损伤

    顺铂进入细胞后，在细胞质中，其氯原子被水分子取代。该取代产物是有效的亲电试剂，可以与包括蛋白质上的巯基和核酸上的硝基供体原子在内的亲核试剂反应。顺铂与亲核 DNA 中的嘌呤碱基 N7 位点发生反应形成蛋白质-DNA 复合物以及 DNA-DNA 链内和链间交联加合物[7]。这些加合物可导致肿瘤细胞的 DNA 损伤。

    如果 DNA 损伤无法修复，细胞就会死亡(通常是凋亡)。细胞凋亡是 ATP 依赖的“程序性细胞死亡”。共济失调性毛细血管扩张突变(ATM)和 ATM/RAD3 相关蛋白(ATR)是将顺铂诱导的 DNA 损伤与凋亡连接的主要级联信号，可使丝氨酸 20 和丝氨酸 15 上的 TP53 蛋白磷酸化。激活的 TP53 通过核和细胞质机制发挥作用，改变线粒体外膜通透性或激活死亡受体信号转导通路，导致细胞死亡[8]。

    1.2 顺铂诱导氧化应激损伤

    氧化应激是顺铂常见的细胞毒性机制。顺铂通过形成活性氧(ROS)如羟基自由基、超氧化物等(取决于顺铂浓度和作用时间)来诱导氧化应激[9]。ROS 被认为是导致脂质过氧化、巯基消耗等引起 DNA 损伤并因此导致细胞凋亡的原因。线粒体是氧化应激最重要的靶点之一，ROS 可能影响线粒体的呼吸功能，引起细胞功能障碍[10]。ROS 与 Bcl-2 相关蛋白(Bax)和 Ca2+导致线粒体 DNA(mtDNA)损伤和线粒体通透性改变 ......