吴萌，谢永丽，崔香玲，周金明，岑山

    ·论著·

    靶向雄激素受体与糖皮质激素受体的抗前列腺癌药物筛选模型的建立和应用

    吴萌，谢永丽，崔香玲，周金明，岑山

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所免疫室(吴萌、谢永丽、崔香玲、岑山)；321004 金华，浙江师范大学化学和生命科学学院现代制药创新研究中心(周金明)

    寻找可以克服由于糖皮质激素(GR)高表达造成的现有抗雄激素治疗药物耐药问题的化合物分子。

    构建双荧光素酶报告系统检测模型评价化合物对雄激素受体(AR)与GR 的转录活性影响，进行基于AR 拮抗剂分子共同特征药效团模型和基于GR 蛋白晶体结构的虚拟筛选，对虚拟筛选得到的化合物分子进行初步活性评价，验证先导物分子的AR 与GR 转录抑制活性、耐药性前列腺癌细胞的增殖抑制活性。

    成功构建可用来评价化合物对AR 与GR 转录活性影响情况的双荧光素酶报告系统，通过虚拟筛选与活性检测得到了化合物分子G8，G8 可以抑制AR 与GR 双靶点转录活性，抑制GR 高表达的恩杂鲁胺耐药细胞22Rv1 的增殖。

    证实了通过理性药物设计与生物筛选模型筛选得到的化合物G8，可以克服由于GR 高表达造成的现有抗雄激素治疗药物耐药问题，具有潜在的临床应用价值。

    雄激素受体； 糖皮质激素受体； 耐药性前列腺癌； 恩杂鲁胺

    前列腺癌是西方国家男性中发病率最高的癌症类型[1]。在中国男性群体中，前列腺癌发病率近年来呈现快速增加的趋势[2]。去势治疗(androgen deprivation therapy，ADT)是晚期前列腺癌患者的常用治疗方案，但很大比例的经ADT 治疗的晚期前列腺癌患者会出现复发并最终发展成为致死性的转移性去势抵抗前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，其特征为肿瘤可以通过细胞内合成的睾酮或二氢睾酮(5α-dihydrotestosterone，DHT)激活雄激素受体(androgen receptor，AR)进而生长增殖[3]。恩杂鲁胺(enzalutamide，Enza)是新一代的AR 拮抗剂，它可以通过与AR 直接结合进而拮抗其转录功能，抑制AR 下游靶基因的表达，抑制肿瘤生长，延长晚期前列腺癌患者的生存期[4-5]。

    随着恩杂鲁胺在临床中的广泛应用，关于其固有或获得性耐药的报道越来越多[6-7]。有研究表明，恩杂鲁胺阻断AR 信号通路后，可以引起糖皮质激素受体(glucocorticoids receptor ......