牛伟萍，牛伟晓，张国宁，朱梅，何红伟，王菊仙

    ·论著·

    胆酸二聚体化合物的设计、合成及抑制肝细胞凋亡研究

    牛伟萍，牛伟晓，张国宁，朱梅，何红伟，王菊仙

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所合成室

    通过设计合成胆酸二聚体化合物及评价其体外抑制肝细胞凋亡活性，发现新型治疗慢性肝病的候选化合物。

    以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸为起始原料，经亲电取代、脱水缩合、氢化等反应制备目标化合物。通过测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3、7的活性水平评价目标化合物体外抑制肝细胞凋亡的活性。

    合成胆酸二聚体化合物 24 个，体外活性结果表明部分目标化合物具有较好的抑制肝细胞凋亡活性，12 个化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在 20 μmol/L 浓度下抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照物牛磺熊去氧胆酸(40.94%)。化合物1a、1e、2a和5a的抑制率分别为 75.60%、88.56%、83.25% 和 105.24%，是阳性对照的 2 倍。

    熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸二聚体具有抑制肝细胞凋亡的活性，奥贝胆酸二聚体无抑制肝细胞凋亡的活性；连接胆酸骨架的连接链长度对活性有明显的影响，其中具有较短连接链(N,N'-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性优于具有较长连接链(N,N'-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六氧十八烷)的化合物(1g、3e)的活性。

    合成； 抑制肝细胞凋亡； 熊去氧胆酸； 鹅去氧胆酸； 奥贝胆酸

    慢性肝病是多种复杂疾病的总称，包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化等，这些慢性肝病的共同特征是肝细胞的凋亡和(或)坏死的激活[1-3]。尽管肝细胞具有强大的再生能力[4-8]，然而，当细胞凋亡或坏死程度超过一定的阈值时，肝脏的再生能力不足以抵消肝细胞的大量凋亡，肝细胞被纤维化的瘢痕取代，肝功能受到损害，从而逐渐导致肝纤维化、肝硬化甚至是肝功能衰竭等病情严重、治愈率低的慢性肝病[9]。因此，通过抑制肝细胞的凋亡，减轻肝损伤，可以起到保护肝脏，防治慢性肝病的效果。

    胆汁酸是一类具有特殊理化和生物学特性的酸性类固醇分子[10]，如熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)和 CDCA 的衍生物奥贝胆酸(OCA)等，大部分胆汁酸及其衍生物可抑制肝细胞凋亡，保护肝细胞[10-13]。本课题组在前期工作中 ......