蒙建州，王潇，关艳，肖春玲，刘忆霜

    ·论著·

    以金色分枝杆菌为模式菌株筛选抗结核活性化合物可行性研究

    蒙建州，王潇，关艳，肖春玲，刘忆霜

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所重点室

    评估以金色分枝杆菌作为结核分枝杆菌模式菌株筛选抗结核抑制剂的可行性。

    以结核分枝杆菌标准菌株 H37Rv 建立细胞水平的抑制剂高通量筛选模型，对本单位化合物库部分样品进行筛选，获得具有抗结核活性的化合物；进一步比较模式菌株金色分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、海分枝杆菌及谷氨酸棒状杆菌对具有较强抗结核活性样品的敏感性差异。

    利用基于结核分枝杆菌建立的全细胞筛选模型，从本单位化合物库的 5 万个样品中筛选得到 67 个最低抑菌浓度≤ 5 μg/ml 的化合物。对金色分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、海分枝杆菌和谷氨酸棒状杆菌有抑制活性的样品分别有22 个(32.84%)、10 个(14.93%)、12 个(17.91%)和6 个(8.96%)，其中抑菌活性与抗结核活性差异在 4 倍以内的样品分别有 16 个(72.73%)、5 个(50%)、7 个(58.33%)和 3 个(50%)。

    相对于其他 3 种模式菌株，金色分枝杆菌对本单位样品库化合物的敏感性与结核分枝杆菌的最为接近，以金色分枝杆菌为模式菌株开展抑制剂筛选研究更有可能获得具有抗结核活性的化合物。

    结核分枝杆菌； 金色分枝杆菌； 表型筛选； 抗结核化合物

    结核病是由结核分枝杆菌(，Mtb)感染引起的传染性疾病，具有高致病性和致死性的特点。2017 年全球结核病患者大约有 1000 万，其中死于结核病的患者有 130 万[1]。目前结核病的治疗主要是采用 WHO 推荐的 DOTS 方案，治疗周期长达半年。由于治疗周期长、患者依从性差以及 Mtb 独特的生理特征，结核病出现了严重的耐药问题。2017 年，全球利福平耐药新发病例有 55.8 万(82% 为耐多药结核病患者)，其中 13% 的病例发生在我国[1]。传统抗结核药物不能有效治疗由耐药 Mtb 感染引起的结核病，其治愈率仅为 55%。新型抗结核药物研制进展缓慢，近五十年来仅有贝塔奎宁和德拉玛尼两种具有全新结构的抗结核药物被批准用于治疗耐药结核病[2-3]。但这两种药物具有较强的心脏毒性，而且临床很快出现了对它们具有耐药性的 Mtb 突变株[4-5]。因此迫切需要开发出新型抗结核药物用于治疗由耐药 Mtb 感染引起的结核病。

    贝塔奎宁和德拉玛尼的成功研制表明具有全新作用机制、结构新颖的化合物能够成功避开 Mtb 已有的耐药机制 ......