孟月，王丹，王雪蕾，罗芳，郭晓茹，夏桂民

    ·综述·

    抗肿瘤核酸药物阳离子纳米载体的研究进展

    孟月，王丹，王雪蕾，罗芳，郭晓茹，夏桂民

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室

    肿瘤的本质是一种“基因病”，其发生、发展和复发与基因密切相关。随着科学技术的进步与发展，基因治疗时代悄然而至，越来越多的研究工作者选择具有抗肿瘤活性的核酸药物，将其导入靶细胞，通过调节相关基因的表达实现抗肿瘤效果[1]。核酸药物主要包括小干扰 RNA(small interfering RNA，siRNA)、微小 RNA(microRNA，miRNA)、反义核酸及质粒DNA(plasmid DNA，pDNA)等。该类药物在体内外均不稳定，易被核酸酶降解，因此需要适宜的载体完成体内递送。

    核酸药物的递送载体主要包括病毒载体和非病毒载体。病毒具有感染细胞的天性，可携带遗传物质进入细胞，其作为核酸药物递送载体，具有转染效率高、作用迅速、起效快等优势。目前，约 70%用于临床试验的核酸药物均以修饰过的病毒作为载体，其中部分已获批上市[2]。但病毒载体制备困难，生产成本高，装载 DNA 大小受限，又存在细胞毒性、免疫原性和致癌性等安全性问题，限制了其在临床上的广泛应用[3]。随着药用高分子材料和纳米医学等相关学科的快速发展，涌现了许多非病毒载体，例如脂质体、纳米粒、胶束等，它们通常含有阳离子组分(阳离子磷脂或阳离子聚合物等)，所以常称之为阳离子纳米载体。阳离子纳米载体通过静电作用与荷负电的核酸药物经物理结合形成纳米粒，可保护核酸药物免遭核酸酶的降解，实现核酸药物在体内的稳定递送。与病毒载体相比，阳离子纳米载体具有制备简单、安全性高、包裹的核酸大小不易受限、易于改性修饰、又可实现核酸与小分子化疗药物共递送等诸多优势，因而备受关注。目前，虽然已有一些抗肿瘤核酸药物的阳离子纳米制剂进入了临床研究阶段(表 1)，但多数因疗效不佳或严重的毒副作用而终止了临床试验。综上，构建高效、低毒、智能的纳米载体是实现抗肿瘤核酸药物在体内稳定递送的关键。本文主要介绍近几年抗肿瘤核酸药物阳离子纳米载体的研究进展，为新型抗肿瘤核酸药物纳米制剂的研发提供参考。

    1 基于阳离子脂质的核酸药物纳米载体

    阳离子脂质因具有良好的生物相容性和理化性质而被用作核酸药物的递送载体材料。常见的阳离子脂质有1,2-二油酰氧丙基-N,N,N-三甲基溴化铵(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、2,3-二油酰氧-N-[2-(精胺羧基酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙基-三氯乙酸盐(DOSPA)、二甲基双十八烷基溴化胺(DDAB)、3β-[N-(N',N'-二甲基二甲基胺乙基)胺基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)及其他新型阳离子脂质等 ......