王晓梅，牛霞，王玉成，李桂玲

    ·综述·

    苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的研究进展

    王晓梅，牛霞，王玉成，李桂玲

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室

    消化系统疾病是最普遍的一类疾病，最常见的病症包括胃轻瘫或胃排空延迟、炎症性肠病、乙型肝炎、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及消化系统常见肿瘤等。炎症性肠病与多种肝胆疾病有关，脂肪肝被认为是炎性肠病中最常见的肝胆并发症[1]。随着现代生活节奏加快、压力增加，以及生活方式和饮食方式等原因，消化系统疾病发病率越来越高，严重影响人类健康和生活质量，甚至危及生命。但目前一些消化系统疾病的治疗药物还相当缺乏，有些药物临床治疗效果较差且存在无法治愈的情况[2]，新型药物的研发迫在眉睫。而苯甲酰胺类化合物作为一类新的消化系统疾病治疗药物，已初步显现出优良疗效，其中一些目前已处于临床前研究阶段乃至临床使用阶段，其研发和应用正受到越来越多关注。因此本文针对苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的研究进展综述如下。

    1 苯甲酰胺类化合物用于肝脏相关疾病治疗的研究

    1.1 乙型肝炎

    乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的具有传染性的肝脏疾病，目前乙型肝炎仍然是困扰世界的公共卫生问题。慢性乙型肝炎患者患肝硬化及肝癌的风险很高，并且每年约有 680 000人死于肝硬化和肝癌。尽管当前临床应用的药物可以减少病毒载量并预防肝脏疾病的进展，但它们无法治愈病毒感染。

    Sari 等[3]设计合成了一系列氨磺酰基苯甲酰胺化合物，在 HepAD38 细胞中通过 RT-PCR 评估新化合物的体外抗 HBV 活性和安全性，测定乙型肝炎抗原 HBeAg 分泌、抗病毒活性与 cccDNA 水平，结果表明氨磺酰基苯甲酰胺化合物通过破坏衣壳装配体导致病毒装配畸形或者无法装配，从而抑制 HBV 复制，发挥抗 HBV 的活性。Wu 等[4]在研究氨磺酰基苯甲酰胺化合物的基础上，进一步研究了苯甲酰胺类化合物抗 HBV 活性及机制，发现苯甲酰胺类化合物通过与 HBV 核心蛋白二聚体-二聚体界面之间的杂芳基二氢嘧啶口袋结合，抑制 HBV 核衣壳装配，促进病毒空衣壳的形成。他们还发现，野生型和抗药型病毒的核心蛋白衣壳组装对多种衣壳组装调节剂敏感，因此，具有衣壳组装调节功能的苯甲酰胺类药物，可以作为抗 HBV 感染的候选药物。

    苯甲酰胺类化合物 NVR 3-778 是首款进入临床前试验的抗 HBV 感染的衣壳组装调节剂类药物[5] ......